非小細(xì)胞肺癌圍術(shù)期免疫治療臨床決策的專家研討

重慶肺癌精準(zhǔn)治療協(xié)作組，執(zhí)筆：謝啟超，輦偉奇，張 瑜

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤科 401120；2.重慶市中醫(yī)院腫瘤科 400011；3.貴州省人民院腫瘤科，貴陽 550002)

據(jù)中國(guó)國(guó)家癌癥中心2016年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，肺癌是發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，全國(guó)有82.8萬新發(fā)病例和65.7萬死亡病例[1]。約85%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，其中30%～40%被認(rèn)為是可切除的腫瘤，包括大部分Ⅰ～Ⅱ期和部分ⅢA期腫瘤[2]。非常早期的NSCLC(ⅠA)可以通過手術(shù)治愈。然而，超過50%的NSCLC患者在接受手術(shù)治療后會(huì)在5年內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，即使沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，原發(fā)腫瘤直徑<1 cm，仍有近8%的患者在解剖切除后5年內(nèi)死于疾病[3-4]。為了改善可切除NSCLC患者的預(yù)后，輔助和新輔助治療已被廣泛用于圍術(shù)期的治療，但5年生存率僅提高約5%[5-6]。臨床上，新輔助治療較多用于可切除ⅢA期NSCLC，胸外科醫(yī)生傾向于對(duì)更早分期的NSCLC盡早進(jìn)行手術(shù)，以避免新輔助治療中的疾病進(jìn)展。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)以程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)抗體和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)抗體為代表，使晚期NSCLC患者的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)都得到了明顯改善，已成為晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療；局部晚期不可切除的NSCLC患者同步放化療后免疫鞏固治療也已經(jīng)成為該類患者的標(biāo)準(zhǔn)療法之一。在黑色素瘤和膠質(zhì)瘤中，新輔助ICI治療已被證明可以為患者提供了更好的生存優(yōu)勢(shì)[7-8]。當(dāng)前，可切除NSCLC患者圍術(shù)期的新輔助免疫治療和輔助免疫治療正在如火如荼地展開，盡管已有NSCLC新輔助免疫治療的國(guó)際共識(shí)，但并未包括輔助免疫治療，且圍術(shù)期免疫治療的相關(guān)證據(jù)仍十分有限，在真實(shí)世界臨床應(yīng)用中尚存在各種問題和決策困惑。為此，來自重慶市和貴州省多家三級(jí)甲等醫(yī)院的腫瘤內(nèi)科、胸外科、呼吸內(nèi)科、病理科等學(xué)科的肺癌診治專家組(CPLOG)成員展開了學(xué)術(shù)沙龍，通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和經(jīng)驗(yàn)交流研討，形成了NSCLC圍術(shù)期免疫治療的共識(shí)建議和決策樹，以期對(duì)臨床實(shí)踐給予指導(dǎo)和參考。

1 共 識(shí)

1.1 NSCLC新輔助免疫治療的適宜人群

在新輔助免疫治療的探索初期，開展了多項(xiàng)新輔助單藥免疫治療的臨床試驗(yàn)。2018年，CheckMate159研究[9]首次報(bào)道了接受納武利尤單抗單藥新輔助治療的結(jié)果。在安全性方面，手術(shù)時(shí)機(jī)沒有明顯延遲，不良反應(yīng)可耐受，無新增的不良反應(yīng)類型，≥3級(jí)不良反應(yīng)與既往研究相似。整體上看，NSCLC新輔助免疫治療的臨床試驗(yàn)大多數(shù)是免疫治療與化療相聯(lián)合，免疫治療藥物的用法用量與晚期NSCLC一致，術(shù)前均完成2～4個(gè)周期，見表1。NSCLC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)NADIM中，接受新輔助免疫治療聯(lián)合化療，患者的主要病理緩解率(MPR)高達(dá)85.4%[10]。CheckMate816研究是目前唯一發(fā)布結(jié)果的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共入組358例可切除ⅠB～ⅢA期NSCLC患者，接受新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療組相對(duì)于單純化療組，病理學(xué)完全緩解率(pCR，24.0%vs.2.2%，OR=13.94，95%CI=3.49～55.75，P<0.000 1)和MPR(36.9%vs.8.9%，OR=5.70，95%CI=3.16～10.26)更高[11-12]。CheckMate816研究的第2個(gè)主要終點(diǎn)無事件生存率(EFS)也已達(dá)到預(yù)設(shè)值[13]，也是首個(gè)新輔助免疫治療Ⅲ期研究的陽性生存終點(diǎn)，為新輔助免疫治療提供了強(qiáng)有力證據(jù)。

本共識(shí)參照CheckMate816研究入組條件，建議ⅠB期(腫瘤直徑≥4 cm)～ⅢA期可手術(shù)的NSCLC患者作為新輔助免疫治療人群。

1.2 新輔助免疫治療生物標(biāo)記物尚不明確，條件允許時(shí)在基線可行下一代測(cè)序(NGS)檢測(cè)

晚期NSCLC患者中，PD-L1表達(dá)陽性顯示出更高的生存率[15]。然而，在早期NSCLC新輔助免疫治療中，并未發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)與病理學(xué)緩解或生存獲益有明顯的相關(guān)性[16]。腫瘤突變負(fù)荷(TMB)較高的患者在新輔助免疫治療中似乎有更好的MPR[9]，但LCMC3研究結(jié)果并不支持這一結(jié)論[17]。同時(shí)TMB也無法預(yù)測(cè)患者的生存獲益[16]。根據(jù)NADIM研究在2021世界肺癌大會(huì)的更新報(bào)道[16]，循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)清除預(yù)示著新輔助免疫治療的生存獲益(HR=0.05，95%CI：0～0.68，P=0.024)。CheckMate816研究同樣顯示，ctDNA清除與pCR明顯相關(guān)[12]。

驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)與新輔助免疫治療的關(guān)系也尚未明確。CheckMate057、KEYNOTE-010和OAK研究亞組分析表明，驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期NSCLC患者接受免疫治療并未比化療顯示出PFS或OS改善。CheckMate057研究納入了82例既往接受過表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)或含鉑兩藥方案治療進(jìn)展的EGFR突變晚期非鱗NSCLC患者，OS亞組分析結(jié)果顯示，該類型患者無法從PD-1抑制劑中獲益(未分層HR=1.18，95%CI：0.69～2.00)；KEYNOTE-010研究納入了46例既往接受過EGFR-TKI或含鉑兩藥方案治療進(jìn)展的EGFR突變晚期PD-L1≥1%的NSCLC患者，OS亞組分析結(jié)果顯示，該類型患者同樣無法從免疫治療中獲得OS優(yōu)勢(shì)(未分層HR=0.88，95%CI：0.45～1.70)；OAK研究入組的85例EGFR突變NSCLC患者，接受Atezolizumab治療與接受多西他賽治療患者的療效比較，OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(未分層HR=1.24，95%CI：0.71～2.18)[18-20]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南建議，對(duì)于EGFR基因突變的NSCLC患者不宜進(jìn)行免疫治療[21]。關(guān)于其機(jī)制，EGFR基因突變可以調(diào)節(jié)PD-1通路的激活，減少PD-L1的表達(dá)[22]；但AZUMA等[23]認(rèn)為，PD-L1表達(dá)狀態(tài)不能解釋驅(qū)動(dòng)基因突變患者未能從免疫治療中獲益這一事實(shí)。此外，EGFR基因突變可能導(dǎo)致TMB降低，免疫原性降低[24-25]。黑色素瘤免疫治療的研究證實(shí)，只有少數(shù)新抗原來自敏感基因突變[26]。

鑒于40%～50%的亞裔肺腺癌患者存在EGFR基因突變[27]，因此，建議新輔助免疫治療患者在條件允許時(shí)，在治療前進(jìn)行基線NGS檢測(cè)。如果有敏感基因突變，不建議行新輔助免疫治療。

對(duì)于免疫療效預(yù)測(cè)因子(正向基因突變包括TP53、DDR、ARID1A、POLE/D等，負(fù)向基因突變包括SKT-11、B2M、JAK1/2、MDM2/4、EGFR等)、PD-L1表達(dá)分層在新輔助免疫治療中的作用和依據(jù)，參照CPLOG既往研討會(huì)形成的決策推薦[28]。簡(jiǎn)而言之，對(duì)于PD-L1表達(dá)水平可以參照晚期NSCLC免疫治療推薦進(jìn)行分層，PD-L1≥50%，可給予單藥ICI治療；PD-L1<1%，給予ICI聯(lián)合化療；PD-L1為1%～<50%，給予ICI單藥或聯(lián)合化療。對(duì)于免疫負(fù)性預(yù)測(cè)因子表達(dá)者，建議慎重給予ICI聯(lián)合化療。此外，如果條件允許，建議患者行分子殘留病灶(MRD)監(jiān)測(cè)以對(duì)后期復(fù)發(fā)進(jìn)行個(gè)體化的干預(yù)。

表1 新輔助免疫治療安全性及療效數(shù)據(jù)匯總

續(xù)表1 新輔助免疫治療安全性及療效數(shù)據(jù)匯總

1.3 放療在新輔助免疫治療中應(yīng)謹(jǐn)慎選擇

目前放療聯(lián)合ICI新輔助治療的數(shù)據(jù)有限，證據(jù)級(jí)別低。在一項(xiàng)單中心的Ⅱ期臨床研究中納入了60例ⅠA～ⅢA期的NSCLC患者，其中30例接受新輔助度伐利尤單抗治療，30例接受度伐利尤單抗聯(lián)合立體定向放療(SBRT，8 Gy×3次)。在聯(lián)合SBRT組中影像學(xué)緩解率[部分緩解(PR)：47%vs.3%]和病理學(xué)緩解率(MPR：26%vs.7%；pCR：27%vs.0)均高于度伐利尤單抗組。安全性方面，聯(lián)合SBRT組在3～4級(jí)不良事件(AE)發(fā)生率上有所增加(20%vs.17%)，另外還發(fā)生了1例心肺事件相關(guān)的死亡[29]。因此，本共識(shí)推薦通常情況下在可手術(shù)切除的人群中新輔助治療不選擇ICI聯(lián)合放療的方案。需全肺切除者不宜選擇，術(shù)前、術(shù)后肺部放療需非常謹(jǐn)慎。

但在以下幾種特殊情況應(yīng)考慮新輔助ICI治療時(shí)聯(lián)合放療：(1)患者充分表達(dá)希望接受新輔助ICI治療但同時(shí)拒絕接受化療或具有化療禁忌證；(2)患者TN分期不宜過大，T分期界定≤T3，N分期界定在≤N2；(3)多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診，胸外科醫(yī)生判斷放療對(duì)手術(shù)影響較小；(4)在聯(lián)合放療時(shí)選擇PD-L1抗體為佳；(5)潛在可切患者希望通過ICI聯(lián)合放療實(shí)現(xiàn)降期從而獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。

1.4 新輔助免疫治療病理學(xué)評(píng)估優(yōu)于影像學(xué)評(píng)估

RECIST1.1是NSCLC患者的重要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)[30]，但在新輔助免疫治療時(shí)，41%～45%患者的組織病理學(xué)反應(yīng)可能與肺部CT評(píng)價(jià)不一致[9,31]，可能與肺組織纖維化成分，或新輔助免疫治療后淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)影響影像學(xué)評(píng)價(jià)有關(guān)。

相比影像學(xué)評(píng)估，術(shù)后病理學(xué)評(píng)估可以提供新輔助治療最為準(zhǔn)確的療效信息。組織病理學(xué)改變主要表現(xiàn)為不同程度的腫瘤細(xì)胞消退、壞死和間質(zhì)改變(主要包括纖維化和炎性病變)，其中殘存活腫瘤細(xì)胞百分比是比較可靠的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，也能為術(shù)后輔助治療提供更準(zhǔn)確的方案選擇證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)以大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)為主的腫瘤消退是新輔助免疫治療后的組織學(xué)特征，也提示免疫治療的病理學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)有別于傳統(tǒng)化療[32-35]。近日，國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心肺癌質(zhì)控專家委員會(huì)基于國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)推薦和本國(guó)實(shí)踐，推出了《非小細(xì)胞肺癌新輔助治療療效病理評(píng)估專家共識(shí)》，對(duì)新輔助治療后的標(biāo)本取材、病理評(píng)估及病理診斷報(bào)告提出規(guī)范，為臨床治療和預(yù)后預(yù)測(cè)提供可靠依據(jù)[36]。

1.5 新輔助治療的病理學(xué)緩解可作為替代終點(diǎn)，但OS仍是不可替代終點(diǎn)

早期NSCLC的長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)往往需要10年左右，MPR是較多臨床研究的替代研究終點(diǎn)。最初，JUNKER等[37]發(fā)現(xiàn)，一些ⅡB或Ⅲ級(jí)腫瘤退縮的患者(殘余腫瘤<10%，即MRP)，其生存率明顯提高。隨后有研究顯示MPR與OS之間存在明顯的相關(guān)性[38]。2014年，MPR被更正式地確認(rèn)為OS的一個(gè)替代指標(biāo)[39]。2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)公布CA209-8Y9 meta分析結(jié)果，新輔助治療達(dá)到pCR或MPR，與患者更好的OS、EFS結(jié)果相關(guān)[40]。NADIM研究[10]顯示，新輔助免疫治療病理學(xué)緩解與2年生存獲益有明顯相關(guān)性(MPR+pCRvs.非MPR，100%vs.86%，P=0.002)。2018年12月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局同意EFS/無病生存期(DFS)可以作為適應(yīng)證審批的替代終點(diǎn)，用于加速審批或直接臨床獲益的審批[41]。盡管尚未有新輔助免疫治療病理學(xué)緩解與5年生存率相關(guān)性的報(bào)道，但從社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來看，采取病理學(xué)緩解終點(diǎn)可加速肺癌和其他癌癥藥物的研究發(fā)展速度并降低研發(fā)成本，使患者更早享受新療法的獲益。

多方面證據(jù)顯示病理學(xué)緩解與生存之間的相關(guān)性比較明確，EFS/DFS可以作為臨床研究的替代終點(diǎn)，但OS指標(biāo)仍是不可被替代的最相關(guān)終點(diǎn)。

1.6 新輔助2～4個(gè)周期后進(jìn)行RECIST1.1評(píng)估來輔助手術(shù)決策

免疫治療后，部分患者會(huì)出現(xiàn)超進(jìn)展，表現(xiàn)為腫瘤加速生長(zhǎng)，臨床癥狀迅速惡化，約占總病例的10%，該過程的分子機(jī)制尚不完全清楚[42-44]。與假性進(jìn)展不同，超進(jìn)展不僅表現(xiàn)為影像學(xué)腫瘤增大，病理學(xué)還表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞增殖，而假性進(jìn)展病理學(xué)顯示為腫瘤壞死及CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)較CT更有利于判斷超進(jìn)展和假性進(jìn)展，后者標(biāo)準(zhǔn)攝取值較低[45-46]。基于PET-CT評(píng)估NSCLC新輔助治療療效的臨床研究仍處于起步階段，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和前瞻性數(shù)據(jù)，當(dāng)前，新輔助免疫治療的肺部CT檢查仍無法替代，大多數(shù)研究采用2～4個(gè)周期新輔助治療后進(jìn)行RECIST1.1評(píng)估，來輔助手術(shù)決策。

本共識(shí)推薦如下，(1)完全緩解(CR)：新輔助治療后評(píng)估為臨床完全緩解(cCR)，仍優(yōu)先推薦手術(shù)切除。因?yàn)榧词乖l(fā)灶完全退縮，但淋巴結(jié)仍有轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，需進(jìn)行淋巴結(jié)清掃以減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。如患者有強(qiáng)烈保肺意愿拒絕手術(shù)，需在患者充分知情同意后取消或暫緩手術(shù)。(2)PR/疾病穩(wěn)定(SD)：按計(jì)劃進(jìn)行手術(shù)切除。(3)疾病進(jìn)展(PD)：如疾病進(jìn)展程度仍符合技術(shù)上可根治性切除，則按計(jì)劃進(jìn)行手術(shù)治療；如疾病進(jìn)展程度至無法實(shí)現(xiàn)技術(shù)上根治性切除，則按局部晚期患者給予根治性放(化)療或按晚期患者給予一線標(biāo)準(zhǔn)治療。

1.7 不同的手術(shù)方式對(duì)接受輔助免疫治療患者生存有影響

現(xiàn)有數(shù)據(jù)(IMpower010研究)分層比較粗糙，并沒有對(duì)全肺切除患者進(jìn)一步分層，如腫瘤分期、全肺切除位置。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)盡量避免全肺切除，盡可能保留肺組織可為術(shù)后的輔助化療、放療提供條件。左全肺切除的患者要比強(qiáng)行保留肺葉或袖式切除的患者預(yù)后更好。右全肺切除對(duì)生活質(zhì)量影響很大，應(yīng)盡量避免，全肺切除僅限于左肺。如果只有全肺切除才能達(dá)到R0切除時(shí)，不應(yīng)強(qiáng)行保留肺葉，有必要做全肺切除。本共識(shí)推薦：手術(shù)中盡量保留肺組織，避免全肺切除，但需要根據(jù)實(shí)際情況判斷，不必強(qiáng)行保留。

1.8 輔助免疫治療的患者選擇

目前NSCLC輔助免疫治療研究數(shù)據(jù)有限，僅有IMpower010研究作為參考[47]。IMpower010研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的全球多中心Ⅲ期研究，納入1 280例接受完全性切除手術(shù)的ⅠB(≥4 cm)～ⅢA期NSCLC患者，在接受輔助化療后無疾病進(jìn)展的1 005例患者接受阿替利珠單抗維持治療或最佳支持治療(BSC)。研究顯示，Ⅱ～ⅢA期亞組，阿替利珠單抗組的DFS明顯優(yōu)于BSC組(HR=0.79，P=0.02)，在意向治療分析人群中，DFS差異未達(dá)到預(yù)設(shè)統(tǒng)計(jì)學(xué)界值(HR=0.81，P=0.04)，分層分析顯示，ⅠB期患者阿替利珠單抗未能提高DFS(HR=1.01)。基于此，NCCN指南2021 V7版推薦，PD-L1≥1%的ⅡA～Ⅲ期患者可進(jìn)行輔助免疫治療[48]。

基于IMpower010研究及NCCN指南，本共識(shí)推薦輔助免疫治療的人群選擇局限在PD-L1≥1%的Ⅱ～ⅢA期患者。

1.9 開始輔助治療的時(shí)機(jī)在術(shù)后3～4周

患者術(shù)后的體能及免疫狀況需要一定時(shí)間才能恢復(fù)，術(shù)后開始輔助治療時(shí)機(jī)的研究證據(jù)較少。2015年，ASTR研究提示，根治切除的Ⅲ期結(jié)腸癌患者在術(shù)后3周以內(nèi)開始輔助化療，復(fù)發(fā)率明顯低于術(shù)后3周以上開始輔助化療者(11.1%vs.33.0%，P=0.018)，DFS更長(zhǎng)。多項(xiàng)正在進(jìn)行的NSCLC輔助免疫治療的Ⅲ期研究規(guī)定輔助治療時(shí)機(jī)為術(shù)后3～12周(NCT02595944、NCT02273375、NCT02486718、NCT04564157研究)。

本共識(shí)推薦：若患者術(shù)后體能、免疫狀態(tài)恢復(fù)較好，術(shù)后3～4周可以開始使用輔助ICI治療或其他化療。開始ICI治療前，需要通過CT檢查來排除肺部感染，且肺功能基本恢復(fù)。臨床實(shí)踐中，可根據(jù)患者全身狀態(tài)、病理指標(biāo)、肺部情況，對(duì)輔助治療時(shí)機(jī)做出適當(dāng)調(diào)整，不必過于拘泥。

1.10 輔助治療的方案選擇應(yīng)基于術(shù)后基因檢測(cè)及病理學(xué)評(píng)估

對(duì)于術(shù)前未進(jìn)行基因檢測(cè)的患者，要求完成術(shù)后基因檢測(cè)以明確是否存在驅(qū)動(dòng)基因突變。對(duì)于輔助治療的方案選擇，應(yīng)結(jié)合新輔助治療的臨床療效、MPR和pCR來確定輔助治療的方案選擇。

本共識(shí)推薦術(shù)后輔助治療應(yīng)基于術(shù)后基因檢測(cè)及病理學(xué)評(píng)估：如術(shù)后基因檢測(cè)為驅(qū)動(dòng)基因突變型，則不推薦輔助免疫治療而應(yīng)選用靶向藥物。如術(shù)后基因檢測(cè)為驅(qū)動(dòng)基因野生型，則推薦患者術(shù)后接受輔助免疫治療，具體方案選擇應(yīng)根據(jù)病理學(xué)評(píng)估。pCR/MPR或PD-L1≥50%：可選擇ICI單藥；中度比例腫瘤殘留或PD-L1低表達(dá)或低TMB：可選擇ICI聯(lián)合化療；高度比例腫瘤殘留：可選擇輔助化療。

1.11 pCR/MPR患者免除輔助治療的臨床選擇

NSCLC根治術(shù)后ctDNA是一種無創(chuàng)監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)的有效工具，對(duì)預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)具有很高的靈敏度和特異度，對(duì)于監(jiān)測(cè)癌癥特異性分子變化有很大潛力和應(yīng)用前景。對(duì)腫瘤進(jìn)行個(gè)體化的ctDNA深度測(cè)序，可以早期診斷出MRD，用于指導(dǎo)個(gè)性化的輔助治療[49-50]。LUNGCA-1隊(duì)列研究[51]的結(jié)果顯示，術(shù)后1個(gè)月內(nèi)ctDNA-MRD陽性患者的復(fù)發(fā)率80.8%(21/26)，明顯高于陰性患者16.2%(49/303，P<0.001)，MRD陽性患者接受輔助治療可提高RFS(HR=0.3，95%CI：0.1～0.8，P=0.008)。術(shù)后ctDNA狀態(tài)是術(shù)后患者復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)的明顯指標(biāo)(HR=11.1，95%CI：6.5～19.0，P<0.001)。該研究揭示了圍術(shù)期ctDNA能有效預(yù)測(cè)NSCLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)，可作為NSCLC患者術(shù)后早期檢測(cè)MRD的可靠指標(biāo)。

本共識(shí)推薦：如果新輔助治療后獲得了pCR或MPR，輔助治療可以選擇ICI單藥方案或僅進(jìn)行觀察。如果有條件持續(xù)收集液體活檢標(biāo)本，可以監(jiān)測(cè)MRD來進(jìn)行輔助治療決策，即腫瘤分期早(ⅠB期)且MRD陰性，可不接受輔助治療；腫瘤分期晚(Ⅱ～ⅢA期)則不論MRD結(jié)果，須接受輔助治療。

1.12 圍術(shù)期免疫治療的安全性可控，但應(yīng)警惕治療早期致死性免疫相關(guān)不良事件(irAE)

對(duì)特殊人群(自身免疫性疾病患者、器官移植后的患者、慢性病毒感染患者、免疫缺陷患者、肺纖維化患者、妊娠期患者、肝腎功能障礙患者等)進(jìn)行圍術(shù)期免疫治療需要格外謹(jǐn)慎。一般而言，可手術(shù)的NSCLC患者的圍術(shù)期免疫治療是相對(duì)安全的，單藥免疫治療的所有等級(jí)和3級(jí)AE的發(fā)生率分別為23.0%～67.7%和4.5%～13.0%。少數(shù)情況下，irAE可能導(dǎo)致無法手術(shù)、手術(shù)延遲和術(shù)后并發(fā)癥增加，甚至危及生命[52]。由于輔助免疫治療一般需1年的治療期，總體藥物暴露相比2～4個(gè)周期新輔助免疫治療增加很多，因此，在輔助免疫治療的臨床實(shí)踐中，迫切需要對(duì)irAE進(jìn)行更精細(xì)的管理。良好的、規(guī)范的圍術(shù)期irAE管理不僅可以保證完整的治療實(shí)施，而且對(duì)改善患者的臨床預(yù)后有積極作用。

本共識(shí)推薦：(1)圍術(shù)期免疫治療期間，有必要定期檢查和監(jiān)測(cè)器官功能(實(shí)驗(yàn)室檢查和影像檢查、肺功能、心電圖、甲狀腺功能和其他基線評(píng)估)；(2)早期識(shí)別與免疫相關(guān)的肺炎或心臟毒性等是很重要的；(3)NSCLC圍術(shù)期的irAE應(yīng)根據(jù)相關(guān)指南進(jìn)行分級(jí)治療。

2 結(jié) 語

新輔助免疫治療和輔助免疫治療均在可切除NSCLC患者中體現(xiàn)出重要價(jià)值，對(duì)于潛在可切除NSCLC患者也可能是一種重要的治療方式，目前尚缺乏NSCLC圍術(shù)期全程免疫治療的Ⅲ期臨床研究結(jié)果。從降低整體復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及長(zhǎng)期生存獲益的角度看，本共識(shí)推薦新輔助免疫-手術(shù)-輔助免疫的圍術(shù)期全程治療。NSCLC圍術(shù)期免疫治療的全程管理和決策樹見圖1。

圖1 NSCLC圍術(shù)期免疫治療的全程管理和決策樹

重慶肺癌精準(zhǔn)治療協(xié)作組成員(按姓氏漢語拼音排序)：宮亮，李力，李夢(mèng)俠，李詠生，羅虎，羅志林，輦偉奇，阮志華，孫建國(guó)，謝啟超，楊志祥，楊鎮(zhèn)洲，張瑜，朱宇熹

特邀嘉賓：吳蔚教授(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

鄧波教授(陸軍特色醫(yī)學(xué)中心)

馬強(qiáng)博士(陸軍特色醫(yī)學(xué)中心)