轉移性前列腺癌治療藥物的最新進展*

李恒平 張 矛 王向榮 劉 揚

甘肅省人民醫院泌尿外科(甘肅蘭州 730000)

轉移性前列腺癌(metastatic prostate cancer,mPCa)包括轉移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormonesensitive prostate cancer,mHSPC)和轉移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC),近年來涌現出許多新藥及新的聯合治療方案,使mPCa 的藥物治療發生了革命性變化,本文分別對mHSPC 和mCRPC 治療藥物的最新進展進行綜述,為臨床提供參考。

一、mHSPC 治療藥物

(一) 促黃體激素釋放激素(luteinizing hormonereleasing hormone agonist,LHRH)拮抗劑

LHRH 拮抗劑通過結合垂體的LHRH 受體來抑制黃體生成素的釋放,使睪酮達到去勢水平,從而抑制前列腺癌(prostate cancer,PCa)細胞的生長,具有無“睪酮閃爍”現象、短期內可達到去勢水平等優勢[1,2]。 盡管LHRH 拮抗劑地加瑞克去勢水平的效果非劣效于亮丙瑞林、3 月方案的地加瑞克累積去勢率非劣效于3 月方案的戈舍瑞林[3,4],但注射相對困難以及高比例局部注射點反應限制了其臨床的應用[2]。 為研發去勢更好、副作用更輕、使用更方便的LHRH 拮抗劑,Shore 等報道一項隨機、開放、3 期的臨床研究,旨在對比口服的LHRH 拮抗劑瑞盧戈利與注射的LHRH 激動劑亮丙瑞林的去勢差異,結果顯示瑞盧戈利、亮丙瑞林維持去勢率分別為96.7%、88.8%;第4 天和第15 天達到去勢水平的比例分別為56.0%、0%和98.7%、12.0%;心血管(cardiovascular disease,CVD) 方面的副作用分別為2.9%和6.2%,提示瑞盧戈利持續的睪酮抑制優于亮丙瑞林(p＜0. 001),并且CVD 副作用更低[2]。 雖然LHRH 激動劑與LHRH 拮抗劑治療效果相當,但CVD的副作用還存在爭議[5,6],為探討LHRH 拮抗劑與LHRH激動劑對CVD 的影響,隨機、對照的2 期臨床研究結果表明激動劑組、拮抗劑組新發CVD 副作用的患者分別有13 例、2 例(p=0.001);發生主要心腦血管事件的患者分別有8 例、1 例(p=0.013);研究還提示拮抗劑降低18.1%主要心腦血管事件發生的絕對風險,明顯延遲任何心血管事件發生的時間(p＜0.05)[7]。 薈萃分析結果也顯示與LHRH 激動劑相比,LHRH 拮抗劑總死亡率更低[相對風險度(relative risk,RR):0.48,95% 可信區間(confidence interval,CI):0.26 ～0.90,p=0.02]、CVD 的副作用更少(RR:0.52,95%CI:0.34 ～0.80,p=0.003)[8]。 總之,基于上述研究,LHRH 拮抗劑地加瑞克去勢效果非劣效于LHRH 激動劑,但LHRH 拮抗劑瑞盧戈利去勢效果優于LHRH 激動劑,并且具有副作用更低、口服方便、無注射點反應等優勢,將來可能成為最主要的雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy,ADT)藥物。

(二) 靶向雄激素受體軸(androgen receptor axis targeted,ARAT)藥物

ARAT 藥物主要通過抑制雄激素的活性而抑制PCa 細胞生長,目前治療mHSPC 的ARAT 藥物有阿比特龍、恩扎盧胺、阿帕他胺、達羅他胺[9-13],現分述如下。

阿比特龍:是內源性雄激素合成酶17α-羥化酶/C17,20-裂解酶(17 alpha-hydroxylase/C17, 20-lyase,CYP17)的抑制劑,因同時抑制睪丸、腎上腺和腫瘤細胞內的CYP17,使雄激素水平降至更低,從而抑制PCa 細胞生 長。 雙 盲、 安 慰 劑 對 照 的 3 期 LATITUDE( abiraterone acetate plus low-dose prednisone plus androgen deprivation therapy versus ADT alone in newly diagnosed participants with highrisk, metastatic hormonenaive prostate cancer)臨床研究比較了阿比特龍+強的松+ADT 與安慰劑+ADT 治療新診斷mHSPC 的效果,結果表明阿比特龍相比安慰劑中位總生存率(overall survival,OS)明顯延長(53. 3 月vs36. 5 月,風險比(hazard ratio,HR)0. 66,95% CI:0. 56 ～0. 78,p＜0.0001)、 影像學無進展生存率( radiographic progression-free survival,rPFS)明顯延長(33 月vs14.8月,HR:0.47,95%CI:0.39 ～0.55,p＜0.001),亞組分析顯示高腫瘤負荷患者阿比特龍與安慰劑組中位OS 分別為49.7 月、33.3 月(HR:0.62,95% CI:0.52 ～0.74,p＜0.0001),而低腫瘤負荷患者無OS 獲益,這提示阿比特龍明顯改善高腫瘤負荷mHSPC 患者的生存,其主要副作用為高血壓、低鉀血[12,14]。

恩扎盧胺:是一種新型三重阻斷的ARAT 藥物,可抑制雄激素與受體結合、抑制活化的雄激素受體核轉運以及與DNA 的結合,從而抑制PCa 細胞的生長[15]。Davis 等報道一項開放、隨機的3 期研究,旨在比較恩扎盧胺+ADT 與標準組治療mHSPC 患者的效果,主要終點是OS,次要終點是無進展生存率(progression-free survival,PFS),結果發現恩扎盧胺組102 例患者死亡,標準組143 例患者死亡(HR:0. 67,95% CI:0. 52 ～0.68,p=0.002),Kaplan-Meier 生存分析評估恩扎盧胺組3 年OS 為80%,而標準組為72%,次要終點PFS 在恩扎盧胺組也獲益,其主要副作用是疲乏和癲癇[11]。為進一步探討恩扎盧胺治療mHSPC 患者的效果,另一項研究也表明了相比較安慰劑,恩扎盧胺明顯降低了死亡風險、PSA 進展和去勢抵抗的風險[16],驗后分析則顯示恩扎盧胺對所有mHSPC 患者均有效,但內臟轉移者獲益最小[17]。

阿帕他胺:是一種與恩扎盧胺結構相似的ARAT藥物,但相比恩扎盧胺,其對雄激素受體親和力更強。隨 機、 雙 盲、 安 慰 劑 對 照 的3 期TITAN (targeted investigational treatment analysis of novel antiandrogen )研究比較了阿帕他胺+ADT 與安慰劑+ADT 治療mHSPC的效果,主要終點是rPFS 和OS,結果發現阿帕他胺、安慰劑組24 月中位rPFS 和OS 分別為68.2%、47.5%(HR:0.48,95%CI:0.39 ～0.60,p＜0.001)和82.4%、73.5%(HR:0.67,95%CI:0.51 ～0.89,p=0.005),研究提示阿帕他胺治療mHSPC 具有更好的療效,但皮疹的副作用較高[9]。

達羅他胺:達羅他胺是一種不易透過血腦屏障、藥物間相互反應很小的ARAT 藥物。 Smith 等報道了一項多中心、安慰劑對照的3 期臨床研究,旨在對比達羅他胺+ADT+多西他賽與安慰劑+ADT+多西他賽治療mHSPC 的療效,研究納入1306 例新診斷的mHSPC 患者,651 例給予達羅他胺+ADT+多西他賽,655 例給予安慰劑+ADT+多西他賽,主要觀察終點是OS,次要終點是進展為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)的時間等,結果顯示與安慰劑組相比,達羅他胺降低32. 5% 的死亡風險(HR:0.68,95%CI:0.57 ～0.80,p＜0.001),各次要終點及各亞組均從達羅他胺治療中獲益,而組間副作用相似[13]。

以上研究均提示ARAT 藥物聯合ADT 治療mHSPC的效果都明顯優于單獨ADT[18],但目前還沒有ARAT藥物之間療效的頭對頭對比研究,僅從治療效果分析,阿比特龍適宜于高腫瘤負荷的mHSPC,而恩扎盧胺適宜于任何mHSPC,阿帕他胺具有快速、深度降低前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen,PSA)、維持更高生活質量的優勢[9,19],而達羅他胺具有血腦屏障穿透率更低,藥物間相互反應更少等優勢[13];從副作用來說,阿比特龍對伴有較嚴重糖尿病、高血壓、心血管患者需謹慎使用,恩扎盧胺疲乏副作用較明顯,阿帕他胺皮疹發生率較高,達羅他胺相對副作用更少[13]。

(三)化療

紫杉醇的作用機制主要是促進微管蛋白聚合,使腫瘤細胞停止在G2/M 期,從而引起細胞死亡[20]。 與紫杉醇相比,多西他賽具有更強的微管蛋白親和力和更長的細胞內停留時間,對腫瘤細胞破壞更強[20]。 基于CHAARTED(chemohormonal therapy versus androgen ablation randomized trial for extensive disease in prostate cancer)和STAMPEDE(systemic therapy in advancing or metastatic prostate cancer: evaluation of drug efficacy)研究,多西他賽被批準治療mHSPC[10]。 CHAARTED 研究納入790 例mHSPC 患者,397 例給予共6 周期的多西他賽+ADT,393 例給予單獨ADT,主要終點是OS,次要終點是影像學進展時間等,結果發現多西他賽+ADT 中位OS、影像學進展時間與單獨ADT 組相比顯著延長(57. 6 月vs44 月,HR:0. 61,95% CI:0. 47 ～0. 80,p＜0.001;20.2 月vs11.7 月,HR:0.61,95%CI:0.51 ～0.72,p＜0.001)[21]。 亞組長期生存分析結果表明高負荷組中位OS 明顯延長(51.2 月vs34.4 月,HR:0.63,95%CI:0.50 ～0.79,p＜0.001),但低負荷組OS 沒有獲益[22]。 而STAMPEDED 研究的C 組對比標準治療+多西他賽相比標準治療也表明同樣的OS 獲益[23],而長期的隨訪結果顯示聯合組對高低腫瘤負荷的患者均獲益[24]。 這與CHAARTED 研究結果不一致,進一步分析納入患者的特點,提示STAMPEDED 研究M1 患者占61%,而CHAARTED 研究高負荷患者占65%,因此兩個研究總體人群OS 獲益很可能是高負荷患者驅動的,因此指南推薦多西他賽治療mHSPC[10]。

二、mCRPC 治療藥物

(一)化療

早期研究已表明多西他賽治療mCRPC 患者生存獲益[25],但隨著化療和ARAT 藥物的前移,多西他賽適宜于未化療的mCRPC 患者,而卡巴他賽因克服了多西他賽引起的抵抗,用于治療多西他賽化療后進展的mCRPC 患者[26]。 目前,隨著對mCRPC 發病機制的認識,鉑類在mCRPC 治療中的價值有了探索。 首先,開放、隨機的2 期臨床研究納入了160 例mCRPC 患者,81例給予卡巴他賽+卡鉑,79 例給予卡巴他賽,結果發現聯合組相比單獨組中位PFS 延長2.8 月(HR:0.69,95% CI:0.50 ～0.95,p=0.018),但聯合組≥3 級副作用發生率較高[27]。 另一項回顧性研究對比了多西他賽、多西他賽+卡鉑、卡巴他賽治療已給予ARAT 藥物后進展至mCRPC 患者的效果,90 例給予多西他賽(A組),33 例給予多西他賽+卡鉑(B 組)、27 例給予卡巴他賽(C 組),結果顯示B 組獲得良好反應是A 組的2.6倍,幾乎是C 組的3 倍(p=0.0442),30 月中位OS 在B組、A 組、C 組分別為70. 7%、38. 9% 和30. 3% (p=0.008)[28]。 總之,盡管多西他賽、卡巴他賽單獨治療mCRPC 患者生存獲益,但無論那一種聯合鉑類都顯示更好的治療效果,這為mCRPC 患者的治療提供新的方案。

(二)ARAT 藥物

早期隨機、雙盲、安慰劑對照的3 期COU-AA-301、COU-AA-302 研究對比了阿比特龍治療化療后、未化療mCRPC 患者的療效,結果發現在化療后患者中,聯合組相比安慰劑組中位OS、PFS 分別延長了4.6 月(HR:0.74,95%CI:0.64 ～0.86,p＜0.0001)、2 月(HR:0.66,95%CI:0.58 ～0.76,p＜0.0001)[29],而在未化療的患者中,聯合組較安慰劑組中位OS、rPFS 分別延長4.4 月(HR:0.81,95% CI:0. 70 ～0. 93,p=0. 0033)、8. 2 月(HR:0.53,95%CI:0.45 ～0.62,p＜0.001)[30,31],這表明不管化療與否,mCRPC 都從阿比特龍的治療中獲益。為進一步延長mCRPC 的OS,不同機制ARAT 藥物的聯合應用也有報道,如阿比特龍+阿帕他胺+ADT 與安慰劑+阿比特龍+ADT 治療mCRPC 的對比研究,結果發現聯合組和安慰劑組rPFS 分別為24 月和16.6 月(HR:0.70,95%CI:0.60 ～0.83,p＜0.0001),但最終的OS 沒有獲益,并且聯合組高血壓的副作用更高,但生活質量相似[32],這表明兩種不同雄激素抑制劑的聯合治療可能不是更佳的選擇。

恩扎盧胺的臨床研究也發現mCRPC 的OS 延長。首先,Scher 等報道一項雙盲、安慰劑對照的3 期研究,其納入1199 例化療后的mCRPC 患者,800 例給予恩扎盧胺,399 例給予安慰劑,結果發現恩扎盧胺和安慰劑組中位OS、rPFS 分別為18.4月和13.6 月(HR:0.63,95%CI:0. 53 ～0. 75,p＜0.001)、8. 3 月 和2. 9 月(HR:0.40,p＜0.001)[33]。 而另一項研究則證實恩扎盧胺在未化療的mCRPC 的療效,研究納入1717 例PCa 患者,872 例給予恩扎盧胺,845 例給予安慰劑,結果發現恩扎盧胺和安慰劑組rPFS、OS 分別為65% 和14%(HR:0.19,95% CI:0.15 ～0.23,p＜0.001)、72% 和63%(HR:0.71,95%CI:0.60 ～0.84,p＜0.001),次要終點恩扎盧胺組均獲益[34],這表明恩扎盧胺也對無論是否化療的mCRPC 都有效。

總之,目前ARAT 藥物阿比特龍、恩扎盧胺聯合ADT 治療mCRPC 均明顯獲益,但ARAT 藥物之間的聯合僅僅延長了rPFS,而OS 未獲益[29-34],這提示將來可能需探討ARAT 藥物與其它藥物的聯合,使mCRPC 患者進一步獲益。 而阿帕他胺和達羅他胺治療mCRPC的研究還沒有報道,期待有更好的結果。

(三)PARP(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制劑

PARP 抑制劑是一種抑制腫瘤細胞DNA 單鏈修復酶的藥物,若同時存在同源重組修復(homologous recombination repair,HRR)缺陷,DNA 單雙鏈都無法修復,形成“合成致死”,導致細胞凋亡[35]。 約90% 的mCRPC 患者攜帶與預后相關的基因突變,其中23%為DNA 損傷修復通路[36],奧拉帕利、盧卡帕利等PARP 抑制劑用于ARAT/紫衫烷類藥物化療后HRR 突變的mCRPC[37]。 其中De 等研究驗證奧拉帕利治療已給予ARAT 藥物后進展mCRPC 的效果,其中A 組檢測乳腺易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA)1/2或共濟失調毛細血管擴張突變基因(ataxia telangiectasiamutated gene,ATM)至少有一個突變,B 組檢測其他12個突變基因,然后分別接受奧拉帕利或繼續原治療,結果發現A 組中奧拉帕利相比安慰劑中位rPFS、OS 分別延長了3. 8 月(HR:0. 34,95% CI:0. 25 ～0. 47,p＜0.0001)、3. 4 月(HR:0. 64,95% CI:0. 43 ～0. 97,p=0.02)[38]。 Abida 等報道的2 期研究表明了盧卡帕利治療ARAT 藥物和紫衫烷化療后mCRPC 患者的效果,結果發現盧卡帕利治療BRCA1/2 突變的mCRPC 患者客觀緩解率為43.5%(95%CI:31.0% ～56.7%),中位rPFS 為9.0 月,盡管OS 數據還不成熟,但Kaplan-Meier 生存分析評估12 月OS 為73% (95% CI:62.9% ～80.7%)[39]。 為進一步延長OS,聯合治療也顯示了一些效果。 如隨機、安慰劑對照的2 期研究證實了奧拉帕利+阿比特龍與安慰劑+阿比特龍治療已給予多西他賽和阿比特龍后、不管HRR 是否突變的mCRPC,結果發現聯合組rPFS 較單獨組延長了5.6 月(HR:0.65,95%CI:0.44 ～0.97,p=0.034),但聯合組≥3級的副作用較高[40]。 總之,這些研究表明PARP 抑制劑治療已給予ARAT 藥物/化療后的mCRPC、且伴有HRR 突變的患者OS 明顯獲益,而PARP 抑制劑聯合ARAT 類藥物也顯示出明顯生存優勢,將來可能為mCRPC 患者帶來福音。

(四)免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑是激活被腫瘤細胞分泌因子抑制的T 細胞,相對于正常前列腺細胞來說,PCa 中T 細胞較多、PD-1 也呈高表達[41,42]。 Abida 等檢測1033 例進展期PCa 的基因,發現32 例伴有微衛星高度不穩定(microsatellite instability-high,MSI-H)/錯配修復基因缺陷(mismatch repair-deficient,dMMR),其中伴MSI-H/dMMR 的11 例mCRPC 在給予抗PD-1/PD-L1 治療后,6例PSA 下降超過50%,4 例出現影像學反應[43]。Tucker 等回顧性研究了PD-1 抑制劑帕博利珠單抗治療mCRPC 的效果,其中94%(45/48)的患者已接受3線以上治療,所有患者均接受了≥1 個周期的帕博利珠單抗治療,結果發現17% (8/48)的患者PSA 下降≥50%,其中8%(4/48)的患者在3.1 ～16.3 月的治療反應期內PSA 下降≥90%[44]。 盡管mCRPC 患者MSI-H/dMMR 突變率很低,但這為接受3 線以上或無其它治療選擇的患者帶來希望,因此FDA 批準帕博利珠單抗治療已給予標準治療后進展且伴有MSI-H/dMMR 或沒有滿意治療選擇的mCRPC[37]。

(五)帕他色替(ipatasertib)

帕他色替主要作用于AKT 酶1/2/3,而mCRPC 患者PI3K-AKT-mTOR 通路和雄激素受體信號通路明顯增強,且40% ～60%的mCRPC 伴有PTEN 缺失。 多中心、隨機、3 期臨床研究納入以前沒有治療的1101 例mCRPC 患者,旨在探討帕他色替的療效,其中554 例給予阿比特龍+安慰劑,547 例給予帕他色替+阿比特龍,521 例伴PTEN 缺失,261 例在安慰劑組,160 例在聯合組,主要終點是伴PTEN 缺失和意向治療人群的rPFS,次要終點是PSA 反應率和PSA 進展時間,結果發現伴PTEN 缺失的患者中,聯合組相比安慰劑組中位rPFS明顯延長2 月(HR:0. 77,95% CI:0. 61 ～0. 98,p=0.034,α=0.04 有意義)、PSA 進展時間也明顯延長(HR:0.69,95%CI:0.55 ～0.87),但OS 未顯示,聯合組主要的副作用是皮疹、高血糖和腹瀉[45]。 這個研究結果提示帕他色替明顯延長伴PTEN 缺失mCRPC 的rPFS,因此EAU 指南推薦其用于mCRPC 的治療[46]。因mCRPC 患者PTEN 缺失比例較高,將來可能成為mCRPC 治療的主要選擇之一。

(六)放療配體試劑

鐳233:鐳223是第一個被批準治療伴有癥狀骨轉移CRPC 的α 粒子,與β 粒子相比,鐳223副作用小,還可延長OS[47]。 除早期的研究提示鐳223單藥治療mCRPC 的確切效果外[48],聯合ARAT/化療藥物的研究也有報道。 首先,多中心、單臂的3b 期研究納入了有癥狀或沒有癥狀、伴骨轉移但沒有內臟轉移的mCRPC,696 例給予鐳223+阿比特龍或恩扎盧胺,中位OS 為16 月(13-未顯示)[49]。 但另外幾項研究則表明聯合治療無明顯生存獲益,2 個研究結果表明鐳223+ARAT 類藥物治療骨轉移CRPC 相比較單獨鐳223治療沒有生存獲益[50,51]。另外1 個研究結果顯示相比單獨鐳223治療,鐳223+多西他賽治療骨轉移CRPC 中位PFS 也沒有獲益[52]。 但Ahmed 等回顧分析亞組結果表明PSA＜30ng/mL和PSA≥30ng/mL 的mCRPC 中位OS 分別為25.29 月和12.65 月(HR:0.27,95%CI:0.13 ～0.56,p=0.0004)[51]。 總之,這些研究顯示聯合組無明顯生存獲益,但根據PSA 分組后亞組結果表明OS 顯著的獲益,提示聯合治療可能需進一步分層,探討不同亞組的mCRPC 患者是否從聯合治療中獲益。

镥177-前列腺特異性膜抗原( prostate specific membrane antigen,PSMA)-617:PSMA 是一種高度表達于PCa 細胞的跨膜谷氨酸羧肽酶,大部分mCRPC 患者PSMA 呈陽性,而镥177-PSMA-617 釋放β 粒子高選擇作用PSMA 陽性的腫瘤細胞或腫瘤微環境,從而減輕疼痛、降低并發癥。 Sartor 等報道了一項國際多中心、開放、3 期的研究,其納入831 例PSMA 陽性的mCRPC 患者,551 例接受镥177-PSMA-617+標準治療,280 例接受標準治療,結果發現聯合組、標準組中位rPFS 和OS 分別為8.7、3.4 月(HR:0.40,99.2%CI:0.29 ～0.57,p＜0.001)和15.3、11.3 月(HR:0.62,95%CI:0.52 ～0.74,p＜0.001),次要終點聯合組也明顯獲益,盡管聯合組副作用較高,但生活質量無明顯差異[53]。

基于上面的研究,盡管鐳223治療伴骨轉移mCRPC中位OS 延長3.6 月,但聯合治療副作用發生率高,而且OS 沒有獲益[54],需謹慎應用或進一步分層探討。 而镥177-PSMA-617 因治療效果好,副作用較輕,無論是單藥或聯合治療,將來可能成為mCRPC 治療的主要手段之一。

三、總結與展望

綜上所述,盡管目前臨床研究發現ARAT/化療+ADT 相比單獨ADT 治療mPCa 患者或PARP 抑制劑、帕他色替、镥177-PSMA-617 等治療mCRPC 都顯著獲益,但ARAT 藥物之間、ARAT 藥物與化療藥物之間最佳的序貫順序還沒有統一標準[18,55];新的靶向、免疫、放療配體藥物與ARAT/化療的聯合治療是否使mPCa 患者獲益;目前用于治療mCRPC 的新藥物是否使mHSPC 患者也獲益;探索新的治療靶點及新藥的開發等等,都是未來mPCa 研究的熱點[56]。