急性粒單核細胞性白血病誘導化療期間發生急性細胞溶解性肺病1例

應雙偉，呂秀燕，邵燕萍，王淵文

臺州醫院 血液腫瘤內科，浙江 臺州 317000

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）誘導化療期間肺部并發癥的發生率高達16.8%～33%，相關病死率達25.1%～38.3%[1-2]，其中急性細胞溶解性肺病（acute lysis pneumopathy,ALP）是一種較為少見但十分兇險的類型，典型表現為呼吸窘迫、發熱伴快速的腫瘤溶解[3]，如早期不能準確識別，病死率極高。不同AML亞型的發生率存在差異，在非M3的AML中，以單核細胞分化來源亞型發生率高，其中又以M4Eo亞型（acute myelomonocytic leukaemia with abnormal eosinophils）最為多見[3]。現將臺州醫院血液腫瘤內科收治的1例M4Eo誘導化療期間并發ALP的診治經過報告如下，并復習相關文獻，以供同行參考。

1 病例資料

患者，男，42歲，因“牙齦出血半個月，解黑便5 d”于2021年5月21日入院。查體：體溫38.8 ℃，皮膚散在瘀斑，胸骨輕壓痛，心肺聽診陰性，腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及。實驗室檢查：白細胞計數92.2×109/L，單核細胞計數9.2×109/L， 嗜酸性粒細胞計數1.94×109/L，血紅蛋白66 g/L， 血小板計數12×109/L，異常細胞15%；超敏C反應蛋白40.8 mg/L；乳酸脫氫酶641 U/L，丙氨酸氨基轉移酶53 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶43 U/L，肌酐88 μmol/L；凝血酶原時間17.0 s，活化部分凝血酶時間55 s，纖維蛋白原3.79 g/L，D-二聚體 1.74 mg/L，尿糞常規陰性。肺部CT（見圖1A）、心臟B超未見明顯異常。骨髓細胞形態學：骨髓增生明顯活躍，原幼粒、原幼單比例增高，伴嗜酸性粒細胞增高，提示急性粒-單核細胞白血病（形態不除外AML-M4Eo）。骨髓免疫分型：CD34+，CD38+，HLA-DRdim+，CD117+，CD33+，CD13+，CD5dim+，CD64dim+，CD45dim+，MPOdim+，CD16-，CD11b-，CD14-，髓系原始細胞占47.98%；染色體：47，XY，inv（16）（p13q22），+22[20]；基因檢測示FLT3-ITD基因突變比例為0.93；CBFB-MYH11融合基因為A型陽性。診斷：急性粒單核細胞白血病（FAB分類M4Eo亞型，WHO分類inv（16）（p13q22）；CBFB-MYH11，FLT3-ITDhigh）。

入院后即予羥基脲1 g每天3次降白細胞，亞胺培南西司他汀抗感染，輔以止血、抑酸、水化、堿化治療，白細胞計數逐漸下降，無腫瘤溶解綜合征表現。入院第4天起體溫趨于正常，無胸悶氣促，兩肺聽診陰性。入院第6天（即化療首日，定義為Day 0），予IA方案：去甲氧柔紅霉素（IDA）10 mg d1， 20 mg d3、d5，阿糖胞苷（Ara-C）85 mg q 12 h d1-7化療。Day 0的16:00即出現高熱，體溫39.0 ℃，予布洛芬退熱，體溫退至38.2 ℃，19:00出現胸悶氣促，復測體溫39.4 ℃，指氧飽和度90%（3 L/min 吸氧下）；血氣分析示：pH 7.47，二氧化碳分壓31 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），氧分壓75 mmHg，鉀離子3.97 mmol/L，氧合指數227 mmHg，乳酸 0.8 mmol/L；腦鈉肽73 pg/mL，肌鈣蛋白I 0.01 ng/mL，D-二聚體4.28 mg/L；床邊胸片提示兩肺滲出性病變；B超提示心臟未見明顯超聲異常，兩側胸腔少量積液。

結合患者白細胞短期迅速下降（見表1），存在腫瘤快速溶解，兩肺滲出性改變，以及M4Eo這個特殊類型，診斷首先考慮ALP。遂于Day 0當天停后續化療，予甲潑尼龍針40 mg q 12 h，輔以利尿，同時聯合替考拉寧針、伏立康唑針抗感染，為進一步明確肺部影像，于發生ALP次日，即Day 1完善肺部CT檢查，提示兩肺彌漫性病變（見圖1B）。Day 2開始體溫持續正常，無胸悶氣促。結核抗體、EBV抗體、TORCH系列、GM試驗、G試驗、痰培養、血培養后續結果回報為陰性。分別于Day 4和Day 8復查肺部CT（見圖1C和圖1D）提示明顯吸收。

表1 治療過程中血常規及CRP變化

圖1 ALP發生前后肺部CT表現

2 討論

白血病肺部浸潤并不少見，目前無統一診斷和分類標準，AZOULAY[4]把白血病性肺浸潤分為白細胞淤滯、肺白血病浸潤（pulmonary leukemic infiltration, PLI）、ALP三種類型（見表2），三者可在同一病患中共存或相繼出現，其中以ALP最為兇險。AML中高白細胞白血病（即白細胞計數＞100×109/L）的發生率為5%～13%，以AML-M4Eo、M5a、AML-M3v亞型多見，而白細胞計數＞50×109/L 時，即可伴隨明顯的高黏滯血癥[5]。本例異常升高的白細胞水平符合AML-M4Eo亞型和FLT3-ITD突變的特征，后者可導致酪氨酸激酶持續激活，使得細胞非配體依賴的異常增殖，往往伴隨外周血高白細 胞[5]。目前未見文獻報道FLT3-ITD突變與ALP之間的直接相關性，但其為高白細胞血癥提供了一個分子基礎，而高白細胞血癥會增加ALP的發生率，因此兩者存在一定的間接關系。此外，該患者存在的染色體+22改變，有學者認為其主要意義在于具有潛在的診斷inv（16）AML的價值[6]。

表2 白血病肺浸潤的表現

AML早期（2周內）出現的彌漫性肺部損傷，多為非感染性因素，包括PLI、肺出血、肺水腫、分化綜合征、輸血相關急性肺損傷等，其中PLI并不少 見[7]。本例患者治療前高白細胞期的肺部CT并未提示異常，但在理論上，其肺微血管腔已聚集大量白血病細胞，處于“肺白細胞淤滯”狀態。在化療當天出現白細胞的急劇下降，出現肺部臨床表現時，心臟B超和腦鈉肽無明顯異常，排除充血性心力衰竭性肺水腫；阿糖胞苷導致的肺損傷多為中大劑量，本例僅用85 mg的小劑量，不考慮阿糖胞苷相關肺損傷[8]；前期多次輸注紅細胞及血小板，均無輸血反應，且當天發病前并未輸血，血紅蛋白未見明顯下降，無咯血癥狀，因此，輸血相關性肺損傷以及彌漫性肺出血亦不考慮，最終考慮ALP，后續治療后快速改善和病原學的陰性結果，進一步證實了ALP。白血病肺浸潤性損傷的發病機制尚未完全清楚，目前較為認同的是血流動力學和內皮細胞損傷理論，前者認為高白細胞阻塞微循環[9]，后者認為白血病細胞表達的黏附受體、分泌的細胞因子[10]以及裂解后釋放細胞酶成分[11]，共同介導了白血病細胞對內皮細胞的黏附和損傷。

ALP的發生主要基于內皮損傷理論。大量的白血病細胞短期裂解，導致急性腫瘤溶解綜合征（acute tumor lysis syndrome, ATLS）和全身性炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），部分患者出現ALP表現。既往的文獻報道提示單核來源的AML亞型更易出現ALP，尤其以M4Eo多見。HIJIYA等[3]回顧155例初治非M3的AML（其中M4型21例，M4Eo型7例，M5型35例），5例（2例M5，3例M4Eo；初始白細胞計數分別為4.1×109/L、 272×109/L，31×109/L、74×109/L、173×109/L）在治療1周內發生嚴重SIRS伴隨3/4級非感染性肺損傷，可以看出單核細胞分化來源的AML發生ALP風險更大，同時高白細胞并非必要條件，筆者認為可能與單核細胞分化亞型具有更顯著的腫瘤溶解和更高的TNF-α表達相關。DOMBRET等[12]報道2例M4Eo患者在開始化療1～3 d后發生ATLS和急性呼吸衰竭。LESTER等[13]也報道了2例高白細胞M4Eo患者在接受常規化療和全反式維甲酸（all-trans retinoic acid, ATRA）后的24 h內出現白細胞急劇下降伴高熱，進而出現急性呼吸衰竭，胸片提示兩肺彌漫性浸潤表現。雖然作者將這一事件與ATRA聯系起來，HIJIYA等[3]認為其很可能歸結于快速腫瘤溶解導致的ALP。本例患者作為1例高白細胞的M4Eo，在IA方案化療后，在快速的白血病細胞下降中出現呼吸窘迫、發熱，肺部CT提示彌漫性的肺部浸潤表現，跟上述文獻報道相符。在上述HIJIYA等[3]的報道中，高達42.9%（3/7）的M4Eo發生了ALP。PEREZZINCER等[14]回顧24例M4患者，發現M4Eo患者的肺部并發癥發生率均增加。ALP為何青睞M4Eo這個亞型？SEFTEL等[15]發現inv（16）（M4Eo的一個獨特特征）是AML患者發生腫瘤溶解綜合征的一個預測因子，具體機制不詳。有學者[12]認為M4Eo患者化療后細胞溶解釋放的嗜酸性粒細胞成分可能是增加了M4Eo發生ALP的風險。

基于ALP的發病機制，防治措施主要是減瘤和控制炎癥反應，但包括本例在內的不少患者即使做了羥基脲減瘤處理和部分無高白細胞血癥的患者在治療后[3]仍發生了ALP，因此控制治療過程中的炎癥反應是防止ALP發生發展的關鍵。對于M3亞型而言，地塞米松在ATRA治療相關肺損傷中的防治非常有效[16]，而在非M3亞型中循證依據有限。AZOULAY等[17]報道，在20例早期合并非感染性呼吸衰竭而入住監護室的M5亞型患者，給予地塞米松10 mg q 6 h直到中性粒細胞減少，對照既往20例未使用地塞米松患者，結果顯示地塞米松治療組的病死率顯著降低（20%vs.50%，P=0.04），同時存在較低的肺功能惡化比例（50%vs.80%，P=0.07），且不增加感染率，因此作者認為地塞米松不僅可以限制肺白細胞淤滯和白血病浸潤，而且還可以預防ALP的發生。本例患者雖并未使用糖皮質激素預防，但是當出現ALP時，及時給予甲潑尼龍治療，使其肺部征象得到迅速改善。

綜上所述，ALP在臨床上相對少見，但發病兇險，特別是高白細胞AML、單核細胞來源，尤其M4Eo亞型，不管是否存在高白細胞，在早期治療過程中如出現呼吸窘迫表現，需高度警惕ALP，前期減瘤以及糖皮質激素干預有助于ALP的防治。