乳鐵蛋白與嬰幼兒健康研究進展

胡亞卓，劉成龍，王玉樹，孫亞松，宋 飛

（圣元營養食品有限公司，山東青島 266500）

乳鐵蛋白（Lactoferrin）是鐵結合糖蛋白，屬于轉鐵蛋白家族，其富含唾液酸，不受環境酸堿度影響，具有高鐵結合活性和抗水解能力[1-4]。研究表明，乳鐵蛋白能根據機體對鐵的需求，通過調節腸黏膜細胞對鐵的吸收，保持體內鐵的平衡狀態，廣泛分布于人和哺乳動物乳汁和其他多種組織及其分泌液中[5]。人和牛乳鐵蛋白氨基酸序列具有69%的同源性，所以二者具有相似的生物活性[6-7]。

乳鐵蛋白是一種天然蛋白質，在動物乳汁中含量豐富，具有多種生物學功能[6]。例如，乳鐵蛋白能促進鐵的吸收和代謝，具有成骨作用，在免疫調節和抵御細菌、真菌和病毒感染中發揮重要作用[1]，能調節細胞生長，清除有害自由基，調節腸道菌群。乳鐵蛋白還具有安全可靠、無副作用、無殘留等特點，因此，其廣泛用于嬰幼兒配方食品中。本文對乳鐵蛋白的生物學功能進行簡要論述。

1 促進鐵的吸收和代謝

缺鐵性貧血是小兒貧血中最常見的一種類型，被列為全球四大營養性疾病之一，也是影響我國嬰幼兒健康的重要公共衛生問題。造成缺鐵性貧血的因素有很多，主要分為以下兩種：不合理地添加輔食以及偏食，導致孩童無法攝取充足的營養成分，無法為生長發育提供充足的營養；或是先天不足又未能及時補充鐵元素以及鐵吸收障礙等。

為解決這一問題，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）提出應尋找更好地促進鐵吸收的方式。而乳鐵蛋白作為鐵循環中的鐵轉運體，有望將鐵平衡維持在正常范圍內，有助于避免鐵缺乏和鐵過載。乳鐵蛋白與鐵離子的親和力是轉鐵蛋白的250 ～300 倍，可以與Fe3+、Fe2+、Cu2+、Mn2+和Zn2+等金屬離子結合。其主要在腸道中運送鐵離子，對哺乳動物吸收鐵離子起到重要作用。硫酸鐵是口服治療鐵缺乏最常用的化合物，因為它比其他鐵化合物易于吸收[6]。研究結果表明，與硫酸鐵相比，乳鐵蛋白中的鐵更容易在腸道黏膜上被吸收，其原因可能是人類黏膜細胞上存在特定的乳鐵蛋白受體，從而具備受體機制。因此，乳鐵蛋白可作為一種很好的補鐵劑添加到嬰幼兒配方奶粉中。此外，補充乳鐵蛋白可以顯著促進鐵劑在腸道的吸收以及轉運過程。

2 成骨作用

骨骼可以保護和支撐身體，而乳鐵蛋白可通過增加骨密度來改善骨強度。CORNISH 等研究表明，在特定部位局部注射乳鐵蛋白可以促進成年雄性小鼠的骨生長[2]。在生理濃度下，乳鐵蛋白可通過釋放不同的信號分子誘導OB 增殖分化，抑制OB 凋亡，抑制破骨細胞（Osteoclast，OC）生成，對骨生長和重塑有著重要作用，對促進嬰幼兒骨骼生長有重要的意義，可以預防股骨和腰椎的骨損失，保護骨小梁微結構。

分化過程是成骨細胞合成新骨的重要前提，也是成骨細胞最重要的生理功能[8]。乳鐵蛋白參與分化細胞的有絲分裂調節，因此有助于組織再生。相關研究發現，不同條件下乳鐵蛋白對于成骨的影響各不相同。不含鐵的和鐵飽和的乳鐵蛋白幾乎不會影響OB 的有絲分裂活性，卻對OB 增殖有很大的影響。濃度為10 μg·mL-1的乳鐵蛋白對于骨細胞有非常明顯的抗凋亡作用，然而濃度為1 000 μg·mL-1時就會對細胞有毒害作用[9-10]。因此，乳鐵蛋白對于骨細胞的作用取決于其濃度。

3 抑菌作用

鐵參與許多重要的生命活動，是生物體不可缺少的微量元素，細菌也需要適量的鐵來生長[4]。據報道，乳鐵蛋白還具有抗真菌活性。大量體內和體外研究表明，乳鐵蛋白對多種微生物均具有殺菌和抑菌作用。研究表明，其抑菌作用并不局限于其結構完整的形式。乳鐵蛋白總體抗菌活性由膜結合能力和酶解多肽的抗菌活性所決定。

最初發現乳鐵蛋白抑菌作用機理是其通過結合鐵離子，從而抑制細菌的生長[11]。研究表明，乳鐵蛋白能夠與細菌表面結合，導致脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）從外膜釋放，造成細胞損傷和死亡。大量研究表明，乳鐵蛋白的抑菌性是“鐵剝奪”和間接的“膜滲透”兩種機理的聯合作用。隨著鐵飽和度的增加，其二級結構發生改變，結合鐵離子的能力下降，因此抑菌活性下降。進一步的研究表明，乳鐵蛋白只有在無鐵狀態下對于細菌殺傷力強，隨著鐵離子的增加，其抗菌活性逐漸降低。

乳鐵蛋白屬于廣譜抑菌劑，可以抑制革蘭氏陰性菌（G-）和革蘭氏陽性菌（G+），同時對G-的抑菌效果比G+強，鐵飽和度越低，抑菌性越強[12]。除乳酸菌之外，幾乎所有細菌的生長均需要鐵元素。乳鐵蛋白可與受體結合，并解離細胞膜上的受體，阻斷鐵的吸收途徑，使細菌的生長缺少鐵而受到抑制。pH 值為7.5 ～8.0 時抑菌效果最佳?？诜殍F蛋白后，在胃酸、胃蛋白酶和胰蛋白酶的作用下，乳鐵蛋白水解可以獲得低分子量肽，這些肽抗菌活性大幅增強，可抑制G-和G+菌生長。

4 調節腸道菌群

在嬰幼兒體內，乳鐵蛋白能夠抑制多種腸道細菌的繁殖，間接篩選和調節嬰幼兒腸道菌群，有利于保護和促進嬰幼兒的腸道發育。同時，乳鐵蛋白還是促進雙歧桿菌的生長因子，而雙歧桿菌對于腸道屏障功能和免疫調節具有正面影響。據報道，攝入的乳鐵蛋白至終未能被完全降解，大量的功能片段在小腸中保留下來，并調節與腸組織相關的淋巴組織的免疫反應，促進小腸上皮細胞的增殖和分化，從而影響小腸消化酶的作用[13]。

5 免疫調節作用

乳鐵蛋白對先天及獲得性免疫系統均有調節作用，自從人們發現乳鐵蛋白的特性以來，其在免疫應答過程中所起的作用已被廣泛研究。大量研究表明，乳鐵蛋白能夠通過誘導或抑制免疫系統成分來影響免疫應答，并與免疫細胞相互作用。乳鐵蛋白通過結合不同類型的受體與潛在靶細胞，觸發信號作出反應，發揮免疫調節作用[14]。巨噬細胞通過與乳鐵蛋白的相互作用而被激活，增加其吞噬能力。中性粒細胞是含乳鐵蛋白最多的細胞，感染時在白細胞介素-1 的作用下，釋放乳鐵蛋白，降低局部鐵濃度，抑制病菌生長繁殖。乳鐵蛋白能促進多形核白細胞黏附、游出，還能調節NK 細胞活性，抗體生成，以及T 細胞成熟和淋巴細胞、中性粒細胞的增殖。輔助性T 細胞在遇到抗原后，向效應細胞分化，可分泌大量的干擾素-γ、白介素-4、IL-10 等免疫調節劑。乳鐵蛋白通過靶向固有層T 細胞群參與小腸黏膜免疫防御。由此可見，補充乳鐵蛋白對嬰幼兒的免疫調節起著重要的作用。

6 抗病毒

乳鐵蛋白對許多病毒均有較強的抗病毒活性[3]，如輪狀病毒、阿爾法病毒、脊髓灰質炎病毒、皰疹病毒、呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，RSV）、細胞巨化病毒以及腺病毒等[15]。乳鐵蛋白在病毒感染早期起作用，即與病毒結合，從而阻斷病毒與宿主細胞的結合，其抗病毒活性的另一機制是與病毒的受體或輔受體的宿主細胞分子結合。乳鐵蛋白對含或不含病毒包膜的DNA 和RNA 病毒具有抗病毒活性。研究表明，母乳喂養的嬰幼兒很少被輪狀病毒或RSV 感染。其中，抗脊髓灰質炎病毒是一種腸道病毒，會引發小兒麻痹癥，乳鐵蛋白在病毒感染的早期可抵抗脊髓灰質炎病毒。輪狀病毒在兒童中易引起胃腸炎[16]。

大量研究表明，乳鐵蛋白可以誘導抗病毒因子干擾素（IFN）α/β 的分泌來抑制病毒在細胞中的復制。由于乳鐵蛋白是一種食物成分，安全可靠，因此常被應用于常見的病毒感染治療中，例如普通感冒、流感、病毒性腸胃炎、皰疹等。乳鐵蛋白抗病毒感染的作用機制尚未完全闡明，其抗病毒活性主要在胃腸道和系統免疫調節中起作用，而這會影響乳鐵蛋白抗病毒感染的臨床研究和乳鐵蛋白在常見病毒感染領域的用途[16]。

7 抗氧化作用

內源性抗氧化劑的濃度和活性會隨著年齡的增長而降低，并引起自由基的過量產生和氧化應激的發生。而大量證據表明，氧化應激是引起衰老相關疾病的根本原因。活性氧的過度產生和積累以及自由基過剩會影響蛋白質的修飾、脂質的氧化和其他代謝產物的代謝以及過氧化脂、損失細胞和組織的形成，是疾病或衰老的表現，也易使人類或動物出現代謝性疾病，例如心血管和神經退行性疾病[3,6]。乳鐵蛋白不僅能結合鐵離子，進而阻斷鐵離子導致脂質氧化和氧自由基的生成，還能破壞抗壞血酸和色氨酸的氧化。由于乳鐵蛋白是一種天然的抗氧化劑，因此在嬰幼兒配方食品或者其他強化食品中加入乳鐵蛋白，可以增強其抗氧化性，延長食品貨 架期[17]。

8 抗感染

新生兒的免疫功能不健全，異常抗原很容易入侵腸道，引發全身免疫反應，增加新生兒感染的風險。中性粒細胞中含有大量的乳鐵蛋白，在機體受到感染時可以將乳鐵蛋白釋放出來，釋放出來的乳鐵蛋白奪取致病菌的鐵離子致使后者死亡。乳鐵蛋白對新生兒感染的保護作用可能取決于其形式、劑量、用藥時間、病原微生物種類、患兒的年齡以及治療中其他輔助因子等。研究表明，乳鐵蛋白的應用對早產兒在NICU 發生的院內感染具有顯著的預防作用，且縮短住院時間。但是，其能否在新生兒感染中起到積極作用還需要進行規模更大、研究方法更優化的試驗來證實[18]。

9 結語

與嬰兒配方奶粉不同，母乳是一種獨特的營養物質，初乳可為新生兒提供免疫系統發育的必需成分，并提供保護功能。乳鐵蛋白作為母乳中重要的組成蛋白，占人乳中總蛋白質的四分之一。因此，嬰幼兒奶粉中添加乳鐵蛋白具有極其重要的生理功能。乳鐵蛋白可促進鐵的吸收以及代謝，促進骨骼發育和骨骼生長，抑制以及殺死部分微生物，調節腸道菌群，抗病毒、抗感染、抗氧化以及調節機體免疫力。隨著膜分離技術以及干燥技術的不斷進步，存在于牛乳中的微量乳鐵蛋白可被分離出來，且均已投入工業化生產。我國衛生部門在《食品安全國家標準 食品營養強化劑使用標準》（GB 14880—2012）[19]中批準允許在嬰兒配方奶粉中添加乳鐵蛋白的范圍是≤1 g·L-1（以即食狀態 計，粉狀產品按沖調倍數增加使用量）。作為母乳替代物的嬰幼兒配方奶粉可作為0 ～6 月齡寶寶的食物來源，故保證其乳鐵蛋白含量接近母乳是蛋白質仿生設計的重要部分。為使嬰幼兒配方奶粉更接近母乳組分，在嬰幼兒配方奶粉研發時，可添加純化的乳鐵蛋白使之達到營養要求。