補(bǔ)中助長(zhǎng)顆粒聯(lián)合生活方式干預(yù)脾虛型特發(fā)性矮身材療效觀察?

潘丹萍，韓 雪，孫鳳平

鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/河南省兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院，河南 鄭州 450053

特發(fā)性矮身材（idiopathic short stature，ISS）是指?jìng)€(gè)體的身高低于同種族、同年齡和性別的正常人群平均身高的2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（-2SD）或第3百分位（-1.88SD），并且排除系統(tǒng)性、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)性疾病和染色體異常等原因繼發(fā)，約占兒童身材矮小的60%～80%［1-2］。目前對(duì)ISS病因的認(rèn)識(shí)尚有一定局限性，可能與下丘腦-垂體生長(zhǎng)軸（GH-IGF-1軸）、遺傳因素、微量元素缺乏等相關(guān)［3-5］，臨床發(fā)現(xiàn)，部分ISS 患兒常伴有納差、腹脹、乏力等脾氣虛弱表現(xiàn)，如脾虛癥狀不能改善，即使采用重組人生長(zhǎng)激素（recombinant human growth hormone，rhGH）治療，遠(yuǎn)期生長(zhǎng)速度將逐漸減慢，導(dǎo)致成年終身高不理想。前期研究［6］表明健脾和胃法能有效改善脾虛型ISS 患兒脾氣虛弱癥狀，促進(jìn)生長(zhǎng)。本研究采用補(bǔ)中助長(zhǎng)顆粒聯(lián)合生活方式干預(yù)脾虛型ISS 患兒，探討其對(duì)生長(zhǎng)指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2017 年12 月至2019 年12 月在河南省兒童醫(yī)院中醫(yī)科就診的脾虛型ISS 患兒66例隨機(jī)分為空白組、觀察組、對(duì)照組各22例，其中空白組脫落2例，對(duì)照組脫落1例。空白組中男9 例，女11 例；年齡5.5～9 歲，平均（6.88±0.99）歲。觀察組中男11 例，女11 例；年齡5.5～9 歲，平均（7.07±1.05）歲。對(duì)照組中男11 例，女10例；年齡5～9 歲，平均（6.67±1.33）歲。3 組患兒性別、年齡、身高、骨齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)［7］1）年齡≥3 歲，且≤10 歲（女），或≤12 歲（男）；2）身高低于同年齡、性別、種族健康兒童身高均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（-2SD）或處于第3百分位以下；3）生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)峰值＞10 μg/L；4）出生體質(zhì)量正常，無(wú)全身性、內(nèi)分泌性、營(yíng)養(yǎng)性或染色體異常表現(xiàn)；5）骨齡正常或稍有延遲；6）伴有形體瘦弱、面色萎黃、神疲乏力、腹脹納差等脾虛證表現(xiàn)；7）患兒及家長(zhǎng)知情同意，簽署知情同意書(shū)，依從性良好。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)［7］1）合并遺傳代謝病或伴有心、肝、腎、內(nèi)分泌及血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；2）治療過(guò)程中出現(xiàn)第二性征發(fā)育者；3）存在心理、情感障礙者；4）依從性差或正在參加其他試驗(yàn)者。

1.4 干預(yù)方法空白組采用生活方式干預(yù)，合理飲食：飲食結(jié)構(gòu)均衡，優(yōu)質(zhì)蛋白飲食；縱向運(yùn)動(dòng)：如跑步、跳繩、游泳、打球等中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)每天不少于1 h；高質(zhì)量睡眠：每天晚上盡早、長(zhǎng)時(shí)間、深睡眠）。觀察組口服補(bǔ)中助長(zhǎng)配方顆粒[人參10 g（批號(hào)：21106304）、炒白術(shù)10 g（批號(hào)：21077814）、茯苓10 g（批號(hào)：21106724）、陳皮10 g（批號(hào)：21067184）、香附10 g（批號(hào)：21036414）、郁金5 g（批號(hào)：2103008）、木香10 g（批號(hào)：21077104）、雞內(nèi)金10 g（批號(hào)：21076074）、神曲10 g（批號(hào)：1050532）、山楂10 g（批號(hào)：21078234），江陰天江藥業(yè)有限公司]，每日1劑，分2次服用）配合生活方式干預(yù)；對(duì)照組口服賴氨肌醇B12口服溶液（江蘇濟(jì)川制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026226）每次5～10 mL，每日2 次，同時(shí)配合生活方式干預(yù)。

1.5 觀察指標(biāo)分別于治療前及治療6 個(gè)月、12個(gè)月監(jiān)測(cè)患兒身高（H）、體質(zhì)量（W）、骨齡（bone age，BA）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1），并計(jì)算BA 變化量；于治療前及治療12 個(gè)月監(jiān)測(cè)血清生長(zhǎng)激素峰值（growth hormone peak，GHP）水平以及肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)、糖化血紅蛋白等安全指標(biāo)。身高與體質(zhì)量的測(cè)量由同一測(cè)量人、同一時(shí)間段、同一身高測(cè)量?jī)x測(cè)量；BA 由經(jīng)驗(yàn)豐富的專科醫(yī)師采用GP圖譜法計(jì)算。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以±s表示，符合正態(tài)性、方差齊性，組間比較采用單因素方差分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兒童身高、體質(zhì)量變化情況治療前及治療6 個(gè)月3 組兒童身高、體質(zhì)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12 個(gè)月觀察組兒童身高高于空白組、對(duì)照組（P＜0.05），觀察組體質(zhì)量高于空白組（P＜0.05）。見(jiàn)表1—2。

表1 各組兒童治療前后身高變化情況（±s） cm

表1 各組兒童治療前后身高變化情況（±s） cm

注：*表示與空白組比較，P＜0.05；#表示與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

組別空白組觀察組對(duì)照組F例數(shù)20 22 21身高治療前112.63±5.29 113.11±5.18 111.75±7.24 0.283治療6個(gè)月115.21±5.40 116.90±5.40 115.10±7.31 0.592治療12個(gè)月117.36±5.36 122.68±5.68*#118.22±7.41 4.508

表2 各組兒童治療前后體質(zhì)量變化情況（±s）kg

表2 各組兒童治療前后體質(zhì)量變化情況（±s）kg

注：*表示與空白組比較，P＜0.05；#表示與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

組別空白組觀察組對(duì)照組F例數(shù)20 22 21體質(zhì)量治療前17.69±1.89 17.77±1.74 17.53±2.39 0.074治療6個(gè)月18.60±1.88 19.59±1.76 18.80±2.43 1.409治療12個(gè)月19.44±1.90 21.20±1.76*20.00±2.44 4.113

2.2 兒童BA 變化治療前后3 組兒童骨齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 各組兒童治療前后BA變化情況（xˉ± s） y

2.3 兒童IGF-1 與GHP 變化治療6 個(gè)月，觀察組IGF-1 高于空白組、對(duì)照組（P＜0.05）；治療12個(gè)月，觀察組、對(duì)照組IGF-1高于空白組（P＜0.05）；治療前后及治療后3 組兒童GHP 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 各組兒童治療前后IGF-1與GHP變化情況（±s） ng/mL

表4 各組兒童治療前后IGF-1與GHP變化情況（±s） ng/mL

注：*表示與空白組比較，P＜0.05；#表示與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

組別空白組觀察組對(duì)照組F例數(shù)20 22 21 IGF-1治療前211.80±31.66 223.77±30.34 212.38±32.98 0.976治療6個(gè)月235.60±31.82 287.36±32.09*#253.24±32.91 14.071治療12個(gè)月257.90±33.43 339.09±37.67*#292.48±36.07*27.227 GHP治療前13.25±2.13 13.77±2.72 13.24±2.26 0.353治療12個(gè)月14.16±2.70 15.66±3.25 15.00±3.04 1.315

2.4 不良反應(yīng)治療過(guò)程中3 組兒童均無(wú)不適癥狀，肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)、糖化血紅蛋白等指標(biāo)均在正常值范圍。

3 討論

ISS 是兒童身材矮小最常見(jiàn)的類型，若不及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療，可能影響患兒的成年終身高，甚至導(dǎo)致自卑、孤僻等心理障礙。GH 是由腦垂體分泌的具有促生長(zhǎng)作用的激素，通過(guò)刺激肝臟合成IGF-1、調(diào)節(jié)IGFBP-3 等生長(zhǎng)因子水平，作用于骨骼、軟骨、肌肉等組織細(xì)胞，加速有絲分裂，發(fā)揮促生長(zhǎng)作用［8］。rhGH 于2003 年被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于ISS的治療，研究表明［9-11］，ISS患兒給予rhGH 治療后，通過(guò)上調(diào)IGF-1、IGFBP-3 水平促進(jìn)身高增長(zhǎng)，但由于ISS 病因復(fù)雜、異質(zhì)性強(qiáng)，在其有效性、臨床風(fēng)險(xiǎn)方面仍存在一定爭(zhēng)議［12-13］。

本研究采用補(bǔ)中助長(zhǎng)顆粒聯(lián)合生活方式不僅能有效改善脾虛型ISS 脾氣虛弱癥狀，而且通過(guò)合理飲食、正確運(yùn)動(dòng)、適度睡眠等方法促生長(zhǎng)，對(duì)脾虛型ISS患兒的身高、體質(zhì)量均有促進(jìn)作用。

經(jīng)驗(yàn)方補(bǔ)中助長(zhǎng)顆粒由《小兒藥證直訣》異功散加郁金、木香、香附、山楂、神曲、雞內(nèi)金而成，具有益氣健脾、消食和胃之功。方中異功散補(bǔ)中益氣，理氣健脾，可“益中州之氣”“治一切疳證”；郁金可活血行氣，治“飲食不思”；木香為“三焦宣滯要?jiǎng)保尚哑⒗須猓幌愀郊瓤墒韪卫須庖苑劳鳞漳居簦挚蓪捴泻臀钢常簧介⑸袂㈦u內(nèi)金可消食和胃。全方補(bǔ)脾而不壅滯，和胃而不耗氣，味溫而不助熱，適合脾虛患兒長(zhǎng)期調(diào)理使用［6］。

本研究結(jié)果顯示，治療12 個(gè)月，觀察組身高高于空白組、對(duì)照組，觀察組體質(zhì)量高于空白組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明補(bǔ)中助長(zhǎng)顆粒對(duì)脾虛型ISS 患兒身高增長(zhǎng)有促進(jìn)作用，同時(shí)能增加體質(zhì)量，改善脾虛體質(zhì)。治療6、12個(gè)月，觀察組IGF-1 高于空白組、對(duì)照組（P＜0.05），治療12個(gè)月對(duì)照組IGF-1高于空白組（P＜0.05），但治療后3組BA、GHP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示補(bǔ)中助長(zhǎng)顆粒促生長(zhǎng)的機(jī)制可能是通過(guò)升高血清IGF-1 水平，或增強(qiáng)GH 受體對(duì)GH 的敏感性而發(fā)揮作用，但對(duì)BA 影響不明顯。治療過(guò)程中3 組患兒均無(wú)不適癥狀，肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)、糖化血紅蛋白等安全指標(biāo)均在正常范圍，提示補(bǔ)中助長(zhǎng)顆粒、生活方式干預(yù)安全有效。

血清IGF-1 的促生長(zhǎng)作用與GH-IGF-1 軸相關(guān)，其對(duì)骨骼的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)可能與體內(nèi)骨組織代謝信號(hào)調(diào)節(jié)系統(tǒng)相關(guān)，GH-IGF-1 軸對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)決定了青春期前骨的生長(zhǎng)長(zhǎng)度、成熟和最大骨量，對(duì)成年后終身高起至關(guān)重要的作用［14-16］。基于本研究結(jié)果，下一步可進(jìn)行GH-IGF-1 軸對(duì)骨代謝調(diào)節(jié)的研究，進(jìn)一步探討補(bǔ)中助長(zhǎng)顆粒促進(jìn)生長(zhǎng)的作用機(jī)制。