基于數據挖掘技術研究中醫治療不寧腿綜合征的組方配伍規律

蘇曉艷 謝宇平 惠培林 王金鳳 馬薇 范杰

(甘肅省人民醫院睡眠醫學中心，蘭州，730000)

不寧腿綜合征(Restless Legs Syndrome，RLS)，也稱不安腿綜合征，或者Willis-Ekbom病(Willis-Ekbom Disease，WED)，是臨床中常見的一種神經系統感覺運動障礙性疾病[1]。主要表現為明顯的腿部不適感(常難以形容)，致使有強烈的活動下肢的欲望，安靜休息時不適感明顯，夜間加重，活動后好轉。嚴重影響患者的睡眠，可繼發失眠、情緒障礙、心腦血管疾病、腎臟疾病、代謝性疾病[2]等。由于RLS的診斷主要依靠臨床癥狀描述，其病理學機制尚不明確，多導睡眠監測為其診斷的金標準。目前對該病的診斷率較低，治療方法尚不規范[1,3]。其主要致病機制包括基因遺傳、腦內鐵缺乏[4]、多巴胺及阿片系統功能異常，但具體發病機制尚不完全清楚，治療上以補充鐵劑[5]、多巴胺受體激動劑及α2δ配體激動劑為一線治療藥物[6]。有臨床研究顯示加巴噴丁酯治療典型特發性RLS(包括陽性家族史和無低鐵蛋白)患者有效[7]。中醫在治療RLS方面取得了較好的療效，在改善RLS麻木、酸痛、針刺感等方面有特色[2]。但是目前中醫期刊著作，甚至中醫內科學教材都沒有關于此病的專題論述，有關RLS的中醫辨治沒有系統論述，嚴重制約本病的中醫臨床診治與教學發展。數據挖掘技術是運用計算機技術，通過對限定條件海量采集的中醫藥數據進行一系列分析研究，多被用于挖掘中醫治療某些疾病的組方規律[8]，可用于探討中醫治療肺動脈高壓(Pulmonary Hypertension，PH)的組方配伍規律，為臨床治療PH合理用藥和新方開發研究提供一定的信息數據支持和參考依據。

1 資料與方法

1.1 處方來源 檢索國家知識基礎設施數據庫(CNKI)、中文科技期刊數據庫(CCD)、中國學術期刊數據庫(CSPD)、中國生物醫學文獻服務系統建庫至2021年7月31日發表的中醫治療不寧腿綜合征的所有文獻。

1.2 文獻檢索與去重 限定“標題或主題詞或關鍵詞”為“不寧腿綜合征”或“不安腿綜合征”或“Willis-Ekbom病”，并且全文包含“中醫”或“方劑”或“復方”或“湯藥”或“中藥”，檢索得到原始文獻。對檢索出的所有文獻采用Endnote X8.2軟件去重。

1.3 處方篩選

1.3.1 納入標準 處方來源于療效分析或病例對照研究；診斷、病例納入與排除標準明確無誤；處方完整，中藥組成、劑量及用法明確無誤；觀察組病例數≥20例。

1.3.2 剔除標準 剔除動物實驗、個案報道、驗案分享、綜述文獻、理論探討等來源的處方；剔除病例中合并其他嚴重疾病或并發癥者所用處方；剔除重復發表、同方異名、同方重復報道處方。

1.4 數據錄入 提取納入文獻中的方劑名、藥物組成、劑量、用法等信息，在錄入過程中參考2015年版《中華人民共和國藥典》[9]規范中藥名稱，如芎規范為川芎，國老規范為甘草，黃耆規范為黃芪、北柴胡和南柴胡統一為柴胡，黑順片、白附片、鹽附子統一為附子等。進入“平臺管理系統”→“數據管理”→“方劑管理”→“經驗方”項下，將納入的所有處方以人工“雙錄入”(由1人錄入、另1人核對)模式逐一錄入，完成后進入“數據分析系統”→“方劑分析”功能模塊開展用藥規律挖掘。

1.5 數據挖掘 在“方劑分析”功能模塊下，采用“頻次統計”功能進行用藥頻次分析并導出結果。在“組方規律”功能模塊下，采用關聯規則挖掘組方規律，設定支持度為“50”、置信度為“0.6”，分析常用藥對、藥物組合及用藥關聯規則；采用復雜系統熵聚類，以改進的互信息法的藥物間關聯度分析結果為基礎，設定相關系數為“7”、懲罰系數為“4”分析核心組合。在“新方分析”功能模塊下，在核心組合提取的基礎上采用熵層次聚類法，使用“提取組合”功能分析新組方，得到網絡可視化展示。

2 結果

2.1 用藥頻次分析 共篩選出符合條件的方劑253首，涉及中藥214味，總頻次2638次，平均每個方劑使用中藥10.4味。其中使用頻次≥20次的中藥有31味，排名前5位的依次是白芍、當歸、牛膝、木瓜、甘草，使用頻次均超過100次。見表1。歸納藥物功效可知，中醫治療不寧腿綜合征的方劑主要由補血藥、活血化瘀藥、溫經祛濕藥及滋補肝腎藥等組成，表明這幾類中藥在配伍應用中占有重要位置。

表1 方劑中使用頻次≥20次的中藥

2.2 基于關聯規則的組方規律分析 “支持度個數”(表示在所有藥物中出現的次數)設為50，“置信度”(“A→B”表示當A藥物出現時，B藥物出現的概率至少為60%)設為0.6，共有24條記錄，即24種藥物組合，包含中藥8味。根據藥物組合出現的頻次由高到低列出，排名前5位的組合依次是當歸-白芍、甘草-白芍、牛膝-白芍、牛膝-木瓜/白芍-木瓜、牛膝-當歸。見表2。共得到32條用藥規則。見表3。關聯規則的網絡展示見圖1。中醫治療不寧腿綜合征的方劑中，核心藥對及組合之間互相關聯緊密，其中白芍、當歸、牛膝、木瓜、甘草等在多個藥物組合中多次出現，因此是關聯網絡的核心。

圖1 關聯規則的網絡展示

表2 方劑中出現頻次≥50次的藥物組合

表3 處方中藥物組合的關聯規則

2.3 基于熵聚類的組方規律分析

2.3.1 基于復雜系統熵聚類的藥物間關聯度分析 依據處方數量，結合經驗判斷和不同參數提取數據的預讀，設置相關度為7，懲罰度為4，此時較符合臨床實際。進行熵聚類分析，得到處方中藥對的關聯度，將關聯系數≥0.03的藥對列表，共有37組。見表4。

表4 基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析

2.3.2 基于復雜系統熵聚類的核心組合分析 以藥物關聯度分析結果為基礎，設定相關度與懲罰度，點擊“聚類”→“提取組合”按鈕，得到核心組合22個。見表5。核心組合的網絡展示見圖2。

表5 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合

圖2 藥物核心組合的網絡展示

2.3.3 基于無監督熵層次聚類的新處方分析 在以上核心組合提取的基礎上，運用無監督熵層次聚類算法，得到11個潛在的新處方。見表6。新處方的網絡展示見圖3。

圖3 潛在新處方的網絡展示

表6 基于復雜系統熵聚類的新處方

3 討論

《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治第六》提到：“夫尊榮人，骨弱肌膚盛，重因疲勞汗出，臥不時動搖，加被微風，遂得之。”“血痹，陰陽俱微……”等。RLS屬于中醫“痹癥”“血痹”“痙病”“腿攣急”等范疇。中醫認為RLS為先天稟賦不足，身體羸弱，風、寒、濕(熱)邪侵襲下肢筋脈，致氣血凝滯，脈絡不通，經氣運行受阻。或為肝、脾(心)、腎功能失調，無以化生氣血，氣虛血運無力，血虛不能榮養經脈，筋脈失養，致肢體不寧。或為身之陰陽失調，衛氣虧虛，陽氣被遏，不達肢末，致肢體筋脈失于溫養，攣急不安。對于氣血虧虛，筋脈失養者，治療以濡養經脈為主，滋陰養血、滋補肝腎、健脾養心等；對于氣滯血瘀，筋脈痹阻者，治療以溫通經脈為主，活血化瘀、祛濕通絡、行氣活血等。

查閱文獻，RLS治療以滋陰養血法(芍藥甘草湯[10-11]、一貫煎[12])、活血化瘀法(桃紅四物湯、血府逐瘀湯[13])、滋補肝腎法(六味地黃丸、左歸丸、腎氣丸[14])、祛濕通絡法(烏頭湯、三仁湯)等[15]。本研究對篩選出的253張處方進行分析，涉及中藥214味，其中使用頻次≥20次的中藥有31味，排名前5位的依次是白芍、當歸、牛膝、木瓜、甘草，使用頻次均超過100次；挖掘共得到高頻藥物組合24個，出現頻次前5位的組合依次是當歸-白芍、甘草-白芍、牛膝-白芍、牛膝-木瓜/白芍-木瓜、牛膝-當歸。

以藥物關聯度分析結果為基礎，得到核心組合22個，在以上核心組合提取的基礎上，通過計算得到11個潛在的新處方。新處方1：續斷、秦艽、金銀花、制首烏；新處方2：白芍、白豆蔻、甘草、滑石；新處方3：陳皮、桔梗、紫蘇葉、麥冬、人參；新處方4：麥冬、桔梗、阿膠、人參、柏子仁；新處方5：黨參、白術、茯苓、山藥、柴胡；新處方6：熟地黃、山藥、山茱萸、肉桂；新處方7：生地黃、玄參、百合、遠志、柏子仁；新處方8：白豆蔻、淡竹葉、車前子、半夏、桑枝；新處方9：薏苡仁、厚樸、當歸、川芎、桃仁；新處方10：獨活、羌活、麻黃、僵蠶、姜黃；新處方11：生姜、桂枝、枸杞子、大棗、黃芪。其中新處方1、2、3、4、5、6、7、11均以補養氣血、滋補肝腎為主，配合清熱解毒、利尿通淋、理氣解表等法可以用治氣血虧虛、筋脈失養之不寧腿綜合征患者；新方8以化濕為主；新方9和10以祛風濕、活血化瘀法為主，可以用治氣滯血瘀，筋脈痹阻之不寧腿綜合征患者。