均勻設計法在甲磺酸侖伐替尼中間體制備工藝中的應用

隋玲玲，呂正敏，張奇，李洋，張良，畢晨光，李威，姚廣豐

均勻設計法在甲磺酸侖伐替尼中間體制備工藝中的應用

隋玲玲，呂正敏，張奇，李洋，張良，畢晨光，李威，姚廣豐

（東北制藥集團股份有限公司，遼寧 沈陽 110027）

采用均勻設計對甲磺酸侖伐替尼重要中間體制備進行優化，運用U7（76）均勻設計表對反應物料配比、溶劑使用量和反應溫度3個因素進行了7個水平的篩選，考察反應收率與因素水平之間的關系。運用Minitab 17軟件對數據進行回歸分析，得到反應收率與因素水平之間的線性回歸方程，預測了甲磺酸侖伐替尼中間體制備過程最佳工藝參數范圍。最后對回歸方程進行了實驗驗證，按照最佳工藝參數進行實驗，中間體的收率由77.90%提高到85.51%。

甲磺酸侖伐替尼；工藝優化；均勻設計；回歸分析

甲磺酸侖伐替尼（Lenvatinib Mesylate），商品名樂衛瑪，化學名為4-[3-氯-4-(’-環丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸鹽，是由日本衛材公司開發的一種口服多受體酪氨酸激酶抑制劑，可適用于甲狀腺癌、腎癌、神經膠質瘤、肝癌、卵巢癌等實體瘤的臨床治療[1]。甲磺酸侖伐替尼作為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，除了維持正常細胞功能，還能起到抑制病理性血管、腫瘤的生成，延緩癌癥進展的作用[2]。甲磺酸侖伐替尼于2015年2月獲FDA批準上市，同年7月又獲得治療晚期或轉移性腎細胞癌的突破性藥物資格。

甲磺酸侖伐替尼的制備路線有很多[3-7]，本文選擇的制備路線見圖1，其中中間體Ⅱ是制備侖伐替尼的重要中間體，參考文獻[8]方法制備收率較低，需要優化工藝參數提高產品收率。

圖1 甲磺酸侖伐替尼制備路線

均勻設計法是我國科學家方開泰[9]等將數論和多元設計相結合，在正交試驗設計的基礎上創造出的一種新的試驗設計方法，與正交試驗比較具有顯著減少試驗次數的優點，尤其適合于多因素水平的試驗。均勻設計法應用領域十分廣泛[10]，但在醫藥領域原料藥合成工藝優化中應用的還不多。本研究擬將均勻設計方法應用于甲磺酸侖伐替尼中間體制備工藝參數優化，以期為醫藥領域工藝優化及研究提供更多參考。

本研究考察因素有物料配比（環丙胺/中間體Ⅰ）、反應溶劑,-二甲基甲酰胺使用體積（N,N-二甲基甲酰胺/中間體Ⅰ）、反應溫度，判定指標為產品收率，通過Minitab軟件回歸分析，得到回歸方程。根據回歸方程求出最佳工藝參數范圍，預測了產品的最高收率，再進行實驗驗證最佳工藝參數條件下產品收率情況。

1 實驗部分

1.1 材料、試劑與儀器

中間體Ⅰ，自制，批號20201022；環丙胺（批號20200821）、吡啶（批號20190316）、,-二甲基甲酰胺（批號20190306）、乙酸乙酯（批號20190919）、正己烷（批號20190504）、鹽酸（批號20190121），國藥集團化學試劑有限公司。

1200 液相色譜儀，美國安捷倫有限公司。

1.2 實驗方法

中間體Ⅱ制備方法：250 mL反應瓶中加入10.00 g中間體Ⅰ、,-二甲基甲酰胺、環丙胺，一定溫度下反應，反應結束后使用乙酸乙酯萃取，鹽酸調pH，分層，有機層蒸干后加入乙酸乙酯和環己烷精制，制備得到中間體Ⅱ。其中物料配比、溶劑使用量、反應溫度均使用均勻設計表1中參數進行實驗。查詢均勻設計表[6]，3因素7水平實驗方案適用 U7(76)，查詢U7(76)使用表，可知應選擇第1、2、3列對應條件進行實驗，具體見表1及表2。

表1 考察因素及水平

表2 U7（76）均勻設計表

對應表1和表2中條件進行實驗，每個條件進行3次重復實驗，具體數據見表3。

表3 實驗數據表

1.3 數據采集、分析和驗證

1.3.1 回歸分析

運用Minitab 17軟件對表3中數據進行回歸分析，得表4回歸方程。

表4 回歸方程

根據回歸方程得出最優工藝參數為：環丙胺和中間體Ⅰ 的物質的量比為2.5，溶劑,-二甲基甲酰胺體積使用量為中間體Ⅰ 重量的2.5倍，反應溫度為25 ℃，產品收率的預測值為85.76%。

和、等值線圖符合回歸方程的結果，與、的等值線圖如圖2所示。

圖2 y與b、a的等值線圖

1.3.2 驗證回歸方程

根據回歸方程得出的最佳工藝參數，物料配比為環丙胺是中間體Ⅰ 的2.5物質的量比，溶劑使用體積為中間體Ⅰ質量的2.5倍，反應溫度為25 ℃，進行驗證實驗3批次，實驗結果和回歸方程預測值很好地擬合，具體結果見表5。

表5 驗證實驗結果

2 結論

本文探索了均勻設計在藥物合成工藝優化中的應用，在對甲磺酸侖伐替尼重要中間體合成工藝進行優化過程中，運用U7（76）均勻設計表對反應物料配比、溶劑,-二甲基甲酰胺使用量和反應溫度3個因素進行了7個水平的篩選，考察反應收率與因素水平之間的關系。運用Minitab 17軟件對數據進行回歸分析，得到反應收率與因素水平之間的線性回歸方程，預測了甲磺酸侖伐替尼中間體制備過程最佳工藝參數，最佳物料配比為環丙胺是中間體Ⅰ 的物質的量的2.5倍，溶劑使用體積為中間體Ⅰ投料量的2.5倍，反應溫度為25 ℃。最后對回歸方程得出的最佳工藝參數進行了試驗驗證，三批次驗證結果與回歸方程預測值較好地吻合，中間體的收率由77.90%提高到85.51%，降低的原料成本。均勻設計應用于藥物合成工藝優化是切實可行的方法，但目前研究還比較淺顯，均勻設計在藥物合成應用還需進行更深入的探索和研究，以期其更好地為藥物合成服務。

［1］徐炎，李學軍. 多靶點藥物治療及藥物發現[J]. 藥學學報，2010（2）：16-17.

［2］李嬋，郭春.樂伐替尼（Lenvatinib）[J]. 中國藥物化學雜志，2015（4）：332-332.

［3］王慶洋，李明，譚紹英，等. 抗腫瘤藥物甲磺酸侖伐替尼合成研究進展[J]. 廣州化學，2020，45（6）：42-46.

［4］陳潔，姚剛，金小紅，等．樂伐替尼的合成[J].廣州化工，2019，44（6）：21-25．

［5］湯劍秋，湯松，朱益忠，等．樂伐替尼的合成[J].中國醫藥工業雜志，2018，49（6）：753-755．

［6］李莉，黃偉，岑均達.Lenvatinib 的合成[J].中國藥物化學雜志，2015，25（4）：285-288.

［7］李麒.抗癌藥物樂伐替尼新合成工藝研究[D].重慶：重慶大學，2018．

［8］NAITO T, YOSHIZAWA K. Urea derivative and process for preparing the seam :US 7683172[P]. 2010-03-23.

［9］方開泰，馬長興. 正交與均勻試驗設計[M]. 北京：科學出版社， 2001.

［10］張國秋，王文璇. 均勻試驗設計方法應用綜述[J]. 數理統計與管理，2013，32（1）：89-99.

Application of Uniform Design in the Optimization of Lenvatinib Mesilate Preparation Process

（China Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110027, China）

The U7(76) uniform design table was used to screen the ratio of the materials, the N, N-dimethylformamide dosage, the reaction temperature for 7 levels. In addition, the relationship between the reaction yield and the levels of factors was also detected. Minitab17 software was used to regress the data, the linear regression equation between the reaction yield and the levels of factors was obtained. The optimum technological parameter range of the preparation process of lenvatinib Mesylate intermediate was predicted. At last, the regression equation was verified by experiments, and the yield of the intermediate was improved by experiments according to the optimum technological parameters.

Lenvatinib Mesylate; Process optimization; Uniform design; Regression

2021-09-06

隋玲玲（1981-），女，滿族，遼寧省沈陽市人，工程師，碩士研究生，2007年畢業于沈陽化工研究院應用化學專業，研究方向：有機合成。

R914

A

1004-0935（2022）03-0420-03