鼻咽癌調強適形放療中海馬保護性與非保護性計劃的劑量學比較

呂佳銘，葉爽，劉開泰，郭吉，涂孝敏，唐慧敏，鄭璐，陸妙珍，貝宴屏

鼻咽癌是中國華南地區(qū)的常見腫瘤，年發(fā)病率為30～80/100 000[1]。調強適形放療（IMRT）是鼻咽癌的標準治療方式，由于鼻咽非常接近顳葉和海馬，部分腦組織在放療過程中受到照射。有研究顯示鼻咽癌患者放療后出現神經認知功能的損害[2]。海馬齒狀回顆粒下區(qū)的神經祖細胞具有神經元增殖及記憶形成功能，其放射損傷被認為是神經認知功能損害的重要原因。Acharya等[3]發(fā)現人神經祖細胞對射線極為敏感，2 Gy的照射劑量就會導致細胞數量減少，影響神經元分化過程；同時很多研究也指出降低海馬的放療劑量有助于保護神經認知功能，提高患者的生活質量[4-6]。在鼻咽癌的常規(guī)IMRT中，海馬還沒有被定義為危及器官。本研究的目的是比較海馬保護性和非保護性IMRT中海馬的劑量學差異，對降低海馬照射劑量進行探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月至2018年3月在寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院行IMRT的22例鼻咽癌患者。納入標準：（1）均經過病理活檢證實；（2）年齡＞18歲；（3）卡氏一般狀態(tài)評分不低于70分。排除拒絕或合并其他嚴重疾病不能進行放療者。其中男17例，女5例；年齡35～70歲，中位年齡52歲；T1、T2、T3、T4期各1、7、7、7例，N1、N2、N3期各6、6、10例，Ⅱ、Ⅲ、ⅣA/B期各4、10、8例；TNM分期采用第7版AJCC腫瘤分期手冊。

1.2 方法

1.2.1 放療定位 所有患者選取仰臥位，都采用頭頸肩熱塑膜將患者固定在碳纖維板（Optek R630-SCF）上，三維激光燈調整擺位。由CT模擬機進行層厚為3mm的連續(xù)增強掃描，影像資料傳送至Pinnacle治療計劃系統(tǒng)中。采用SIEMENS Verio3.0TMRI在相同固定位置下進行掃描，并將CT和MRI圖像融合。

1.2.2 靶區(qū)、危及器官和海馬勾畫 根據RTOG 0615標準勾畫腫瘤靶區(qū)[7]。PTV-70、PTV-59.4和PTV-54的劑量分別為70 Gy、59.4 Gy和54 Gy。PTV-70包括鼻咽癌原發(fā)灶、咽后淋巴結（如果為陽性），并適當外擴，劑量為70 Gy/33次（2.12 Gy/次）。PTV-59.4包括亞臨床病灶，劑量為59.4 Gy/33次（1.8 Gy/次）。PTV-54包括低危區(qū)，劑量為54 Gy/33次（1.63 Gy/次）。以RTOG 0933為標準，勾畫海馬輪廓（見封三彩圖3A）[6]。所有的海馬勾畫都由同一位放射治療醫(yī)師完成。在本研究中，雙側海馬被認為是單個危及器官。除海馬以外，其他危及器官根據RTOG 0615進行勾畫和外擴。

1.2.3 IMRT計劃 由同一物理師為每個患者制定海馬保護性和非保護性兩種IMRT計劃。方案在Pinnacle9.8治療計劃系統(tǒng)中設計，采用6MV的9野IMRT技術。處方劑量至少覆蓋95%的PTV，并且任何區(qū)域不得超過處方劑量的107%。接受小于93%處方劑量的PTV不超過1%。在海馬保護性IMRT計劃中，盡最大程度地限制海馬的Dmean，同時保證足夠的PTV覆蓋范圍和限制其他危及器官的劑量。

1.3 觀察指標 包括海馬保護性放療在內，所有計劃都符合RTOG 0615的劑量標準。靶區(qū)的主要指標有PTV-70和PTV-59.4的計量學參數、靶區(qū)適形指數（CI）、劑量均勻性指數（HI）。PTV-54所包含的低危區(qū)位于下頸部，遠離海馬，所以無需比較。在海馬的劑量學分析中，主要比較兩組的V5、V10、V15、V20、V30、V40、V50、Dmean、Dmin、Dmax、D40。CI是等劑量線包含的體積（VPi）與靶區(qū)體積（VPTV）的比值[8]。HI依據國際輻射單位和測量委員會推薦的定義，即靶區(qū)體積內的的劑量均勻性[8]。CI和HI的公式定義如下：CI=VPi/VPTV，HI=（D2－D98）/平均劑量。理想的CI值為1，其值越大，適形性越好。HI的理想值為0，其值越小表示均勻性越好。鼻咽癌患者如果存在海綿竇或蝶竇侵犯，為確保靶區(qū)足夠的劑量覆蓋，很難降低海馬的照射劑量。因此，本研究分析了6例海綿竇或蝶竇或兩者都侵犯的患者（組1）；將侵犯篩竇、視交叉、顱底、翼腭窩、鼻腔等其他結構但沒有海綿竇或蝶竇侵犯的患者分為組2。比較組1和組2的海馬劑量學參數。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 靶區(qū)CI、HI及劑量學分析 兩計劃中PTV-70和PTV-59.4靶區(qū)的Dmean、Dmedian、Dmin、Dmax、D2、D98、HI及CI差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 海馬保護性和非保護性IMRT中靶區(qū)劑量學、CI及HI比較

2.2 海馬劑量學分析 右側和左側海馬的中位體積分別為2.77（2.45～3.09）cm3、2.76（2.43～3.10）cm3。和海馬非保護性計劃相比，保護性計劃中海馬的Dmax、Dmean、D40分別減少了31.3%（38.46 Gy vs 26.44 Gy, P=0.02）、29.7%（15.41Gy vs10.84 Gy,P=0.04）和46.0%（8.65Gy vs16.01Gy,P=0.004）。在海馬非保護性計劃中，海馬的V5、V10、V15、V20、V30、V40分別為83.15%、56.65%、40.02%、25.45%、10.8%、3.55%，而海馬保護性計劃中分別為74.2%、29.2%、12.7%、6.95%、1.4%、0.35%。在海馬保護性放療中，V10平均降低了68.27%。除V40（P=0.057）和V5（P=0.22）外，非保護性計劃中海馬的劑量學參數顯著升高（均P＜0.05）。將患者分為T1～T2組和T3～T4組，同所有患者組（T1～T4）一樣，兩組保護性計劃中海馬的Dmax、Dmean、D40、V10、V15、V20較非保護性計劃均降低（均P＜0.05）。見封三彩圖3。

組1海馬的劑量在保護性計劃中有所下降，但差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表2。組2海馬照射劑量在保護性和非保護性計劃中差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），保護性計劃中D40為6.69 Gy，而非保護性計劃中D40高達12.17 Gy。見封三彩圖4。

表2 組1和組2的海馬劑量學比較

3 討論

目前IMRT已成為鼻咽癌治療的首選方式，對靶區(qū)進行精準適形放療的同時，降低了危及器官的照射劑量，延長了患者的生存期，Ⅲ～Ⅳ期患者5年總生存期能達到72%～100%[9]。因此，越來越多的研究者開始關注長期生存者的生活質量[10]。鼻咽癌放療可以導致多種神經損傷，尤其是神經認知功能的下降，其中海馬損傷起著關鍵作用[11-12]。在良性或低級別成人腦腫瘤放療中，若40%的海馬照射劑量超過7.3 Gy（分次劑量為2Gy），神經認知功能就會造成長期損傷，并且輻射劑量越高，損傷就越嚴重。因此，D40≤7.3 Gy被認為是顱腦放療時海馬的閾值劑量[13]。在Khodayari等[14]的研究中，10例鼻咽癌患者的海馬接受了標準劑量照射，其平均V20、V40和Dmean值分別為72.2%、22%和30.2Gy，但仍有30%的患者Dmax超過了70Gy。Han等[15]評估了8例進行海馬保護性放療的T3～4期鼻咽癌患者的海馬照射劑量，認為海馬保護性IMRT可以顯著降低海馬劑量，并對腫瘤靶區(qū)和其他危及器官的影響很小，與本研究結果一致。本研究亞組分析認為，即使在T1～2期鼻咽癌中，海馬也接受了較高的劑量，在保護性放療中Dmean、Dmax、D40、V5、V10、V15、V20、V30、V40分別為9.80 Gy、29.04 Gy、9.43 Gy、70.71%、35.86%、21.43%、9.29%、1.43%，較非保護性計劃明顯降低。因此，筆者認為早期鼻咽癌也有必要采用海馬保護性放療。

與靶區(qū)的臨近程度和處方劑量是決定某一組織輻射劑量的關鍵因素。在沒有海綿竇和蝶竇侵犯的患者中，海馬的劑量在保護性和非保護性放療中具有明顯的差異，前者D40為6.69 Gy，小于7.3 Gy；而后者為12.17 Gy。但是在海綿竇或蝶竇或兩者都侵犯中，即使采用海馬保護性放療，其劑量仍然很高，難以達到Dmax＜16Gy，Dmin＜9Gy，D40＜7.3Gy的限量。但保護性放療減少了海馬的劑量，筆者認為在一定程度上有助于減少神經認知功能損害。本研究還發(fā)現一例T4期鼻咽癌患者雖有后顱窩及神經侵犯，但離海馬較遠，其劑量仍然較低。所以，海馬的照射劑量更取決于腫瘤具體的侵犯結構。

本研究主要集中在海馬的劑量學比較，沒有繼續(xù)評估放療后導致的神經認知功能損害，需要進一步的研究來驗證兩者的相關性。在RTOG 0933試驗中，全腦放療的劑量為30 Gy/10F，海馬劑量限制在Dmax＜16Gy，D100=Dmin＜9Gy[6]。但鼻咽癌的分割劑量通常為70 Gy/33F，與全腦放療的分次劑量不同。因此鼻咽癌放療時海馬的限制劑量仍需進一步探討。綜上所述，在鼻咽癌治療中海馬保護性IMRT在保證靶區(qū)劑量分布的同時，可以有效降低海馬的照射劑量，降低神經認知功能損害；對于沒有海綿竇或蝶竇侵犯的患者，這種優(yōu)勢將更加明顯。