右美托咪定對圍術(shù)期急性腎損傷影響的研究進(jìn)展

倪立峰，周燕豐

作者單位：311241杭州，浙江蕭山醫(yī)院（倪立峰）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院（周燕豐）

圍術(shù)期急性腎損傷（AKI）定義為術(shù)前5～7 d至術(shù)后7～12d發(fā)生的急性腎功能下降。2012年，Kdigo提出了AKI臨床實(shí)踐指南，更新了定義：48 h內(nèi)血肌酐≥26.5 mmol/L，7 d內(nèi)血肌酐≥1.5倍基礎(chǔ)水平，6h內(nèi)尿量＜0.5 ml·kg－1·h－1。據(jù)研究統(tǒng)計，心臟手術(shù)期間AKI的發(fā)生率達(dá)30%，在成人的非心臟手術(shù)后發(fā)生率為6.3%。另一項研究顯示，在非心臟、非大血管手術(shù)中，AKI的發(fā)生率為6.7%。其中，某些非心臟手術(shù)有特殊的AKI發(fā)生風(fēng)險：病態(tài)肥胖的胃旁路手術(shù)AKI的發(fā)生率為8.5%，1/3接受肝移植的患者術(shù)后經(jīng)歷了AKI，其中17%需要腎臟替代治療。圍術(shù)期相關(guān)的AKI與圍術(shù)期死亡率、住院天數(shù)及醫(yī)療支出增加相關(guān)，且隨著AKI分級升高，患者圍術(shù)期死亡率也相應(yīng)升高。最近的一項大規(guī)模隊列研究，對10 518例無腎臟疾病史的手術(shù)的患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)非AKI患者的30 d死亡率為1.9%，而AKI患者的30 d死亡率為31%。術(shù)后AKI主要與手術(shù)創(chuàng)傷引起的炎性反應(yīng)、腎臟的低灌注期和腎毒性藥物的使用有關(guān)。從早期腎臟替代治療擴(kuò)大到包括避免腎毒性藥物和高血糖，優(yōu)化血流動力學(xué)，恢復(fù)循環(huán)容量，以及遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理，不同類型的治療方法已經(jīng)被實(shí)施。

右美托咪定是一種選擇性的2腎上腺受體激動劑，已被證實(shí)在圍術(shù)期應(yīng)用有潛在的器官保護(hù)作用。最新的一項薈萃分析顯示，圍術(shù)期使用右美托咪定的患者中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂蛋白水平降低，肌酐清除率增加，進(jìn)一步證明了圍術(shù)期使用右美托咪定與AKI風(fēng)險降低有關(guān)。本文主要就右美托咪定對預(yù)防AKI的作用機(jī)制研究現(xiàn)狀以及圍手術(shù)期的使用進(jìn)行綜述。

1 作用機(jī)制

1.1 氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡 KI的發(fā)病機(jī)制中氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡起關(guān)鍵作用。Wang等研究結(jié)果顯示右美托咪定可通過調(diào)節(jié)p75NTR/p38MAPK/JNK信號通路部分降低氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，從而改善小鼠的AKI。Chen等研究還發(fā)現(xiàn)右美托咪定還抑制去甲腎上腺素（NE）的釋放，減少活性氧（ROS）的產(chǎn)生，并抑制JNK磷酸化，可以通過抑制ROS/JNK途徑減少氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)大鼠免受急性應(yīng)激誘導(dǎo)的AKI。

1.2 核苷酸結(jié)合域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥體NLRP3炎癥小體的激活是AKI的主要致病機(jī)制之一。一項動物實(shí)驗研究表明，右美托咪定通過2-腎上腺素受體/AMPK/mTOR通路增強(qiáng)自噬介導(dǎo)，該通路可降低NLRP3炎癥體的激活，從而有效地限制炎癥反應(yīng)，對腎功能起到潛在的保護(hù)作用。

1.3 缺血再灌注損傷 缺血再灌注損傷是AKI的另一主要原因，Song等通過建立小鼠腎臟缺血再灌注模型研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定通過上調(diào)PGC-1來抑制線粒體損傷和細(xì)胞炎癥，從而影響STAT1磷酸化水平和IRF-1表達(dá)，以預(yù)防AKI。

1.4 TLR4/MyD88/NF-B通路激活 一項研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定預(yù)處理可減輕原位肝移植誘導(dǎo)大鼠的AKI，這可能與其抑制TLR4/MyD88/NF-B通路激活有關(guān)。另一項研究表明，右美托咪定是通過上調(diào)腎組織緊密連接蛋白ZO-1的表達(dá)，減輕膿毒癥誘導(dǎo)的大鼠AKI。而最近的一項研究結(jié)果顯示，右美托咪定預(yù)處理可通過改善腎臟微循環(huán)灌注，來減少缺血/再灌注誘導(dǎo)大鼠AKI發(fā)生。目前的動物實(shí)驗研究證明，右美托咪定的使用可以通過不同的通路。不同的作用機(jī)制對小鼠的腎功能進(jìn)行保護(hù)，未來的研究展望在是否還存在新的通路，以及不同的給藥時間，是否會影響作用的效果。

2 圍手術(shù)期使用

2.1 心臟大血管手術(shù)應(yīng)用 Cho等對200名接受心臟瓣膜手術(shù)的患者進(jìn)行研究，以右美托咪定以0.4g ·kg－1·h－1的速率輸注，從麻醉誘導(dǎo)后立即開始，術(shù)后持續(xù)24 h，發(fā)現(xiàn)右美托咪定組能有效降低AKI的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，并改善心臟瓣膜手術(shù)患者的預(yù)后。而Soh等一項單中心、安慰劑對照、隨機(jī)對照試驗，同樣研究發(fā)現(xiàn)麻醉誘導(dǎo)后，以0.4g·kg－1·h－1輸注24h，能降低需要體外循環(huán)的主動脈手術(shù)后AKI的發(fā)生率，且無任何與其鎮(zhèn)靜或抗交感作用相關(guān)的不良反應(yīng)。右美托咪定在成人心臟直視手術(shù)后具有腎臟保護(hù)作用，同樣術(shù)中0.5g·kg－1·h－1輸注右美托咪定可以降低小兒先天性心臟病直視手術(shù)后AKI的發(fā)生。現(xiàn)有的研究結(jié)果證實(shí)術(shù)中輸注右美托咪定在心臟大血管手術(shù)中的使用，可能是一種有效的圍術(shù)期急性腎損傷的預(yù)防策略，當(dāng)然也需要有更多的隨機(jī)對照試驗來驗證右美托咪定在具體臨床應(yīng)用中的有益作用。

2.2 非心臟大血管手術(shù)應(yīng)用 右美托咪啶術(shù)中輸注在非心臟大血管手術(shù)中的使用，對AKI發(fā)生的預(yù)防尚存在爭議。Moon等對1207名接受非小細(xì)胞肺癌切除術(shù)的成年患者回顧性研究發(fā)現(xiàn)，肺癌手術(shù)中使用右美托咪定與降低AKI的發(fā)生率無關(guān)。Wu等在一項隨機(jī)對照試驗中研究發(fā)現(xiàn)，在腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)圍手術(shù)期使用右美托咪不能降低AKI的發(fā)生率，但能使術(shù)后肌酐水平顯著降低，具有潛在的腎保護(hù)作用。而在另外一項對1006例65歲以上接受大關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者進(jìn)行單中心回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)中輸注右美托咪定與術(shù)后AKI發(fā)生率低有關(guān)。在這些研究中，右美托咪定的給藥時間、持續(xù)時間和累積劑量與報道降低心臟手術(shù)中AKI發(fā)生率的不同，或許可以解釋不同的結(jié)果。正如Bo等提出圍手術(shù)期在與低劑量或安慰劑相比，輸注右美托咪定的劑量高于8g/kg患者的腎功能的保護(hù)有最大的益處。

2.3 其他應(yīng)用 接受機(jī)械通氣的感染性休克患者使用右美托咪定鎮(zhèn)靜，通過抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用與I的發(fā)生率降低相關(guān)，ICU住院時間減少。Zhang等研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定對子癇前期產(chǎn)婦行剖宮產(chǎn)，同樣具有腎臟保護(hù)作用。

3 結(jié)語

圍術(shù)期AKI會嚴(yán)重影響患者的術(shù)后轉(zhuǎn)歸，增加醫(yī)療費(fèi)用的支出。目前有多種策略來預(yù)防和治療AKI，圍術(shù)期輸注右美托咪定對預(yù)防AKI的發(fā)生有一定的作用。在臨床使用中，掌握好合適的給藥時間，給藥的劑量，能對患者的腎功能起到一定的保護(hù)作用，未來會有更多的多中心大樣本的研究來證實(shí)其效果。(參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索取)