盆腔及腹主動脈旁淋巴結清掃術對子宮內膜癌患者預后影響的系統評價和Meta分析

吳 迪，閆志風，李明霞，高琳琳，孟元光 南開大學醫學院，天津 30007； 解放軍總醫院第一醫學中心 婦產科，北京 00853

子宮內膜癌 (endometrial cancer，EC)是最常見的女性生殖系統惡性腫瘤，其發病率和死亡率逐年上升[1-2]。國際癌癥研究中心最新發布的GLOBOCAN 2020顯示，2020年新發子宮體癌病例417 367例，占總體女性癌癥發病數的4.5%，位于全球女性癌癥發病率第6位[3]。因此，EC患者的規范診治對降低患者死亡率、改善患者生存結局具有重要意義。早期EC患者首選全面分期手術，即全子宮、雙側附件切除術、盆腔和(或)腹主動脈旁淋巴結清掃術[4-5]。淋巴結清掃術是其中的重要部分，可以明確EC分期，為后續輔助治療提供依據并判斷預后。然而，不同研究認為EC患者行盆腔及腹主動脈旁淋巴結聯合清掃術與單獨盆腔淋巴結清掃術各有千秋[6-7]。所以，盡管淋巴結轉移是判斷預后的重要因素，但對于EC患者腹主動脈旁淋巴結清掃術的臨床應用指征及價值仍存在爭議。本文探討EC患者行盆腔及腹主動脈旁淋巴結清掃術相比單純盆腔淋巴結清掃術的潛在價值以及對生存和復發的影響。

資料與方法

1 檢索策略 檢索數據庫為 CNKI、萬方、維普、Pubmed、Embase、MEDLINE；出版語言限制為中文和英文；檢索時間截至2021年1月；檢索詞包括盆腔(pelvic)、腹主動脈旁(para-aortic)、淋巴結切除(lymphadenectomy)、子宮內膜癌(endometrial carcinoma)、預后 (prognosis)。

2 納入和排除標準 納入標準：1)經子宮內膜活檢病理診斷為EC的初治患者，實施規范手術(全子宮、雙附件切除術+盆腔淋巴結清掃術，實施或不實施腹主動脈旁淋巴結清掃術)；2)觀察組為實施系統性盆腔及腹主動脈旁淋巴結清掃術的EC患者，對照組為單純實施盆腔淋巴結清掃術的EC患者；3)分析兩組手術時間、術中出血量、手術并發癥、3年生存率和復發率等指標。排除標準：1)未接受規范手術治療的EC患者；2)復發或非原發初治EC患者；3)以未行淋巴結清掃術EC患者作為對照組的回顧性研究；4)病歷資料不完整，難以提取統計指標的研究；5)會議摘要、系統綜述、個案報道等類型文獻。

3 研究設計和數據收集 兩名研究者依據檢索策略于上文所述數據庫中獨立檢索文獻，并收集研究相關指標。遇到爭議時請教研究者所屬醫院高級別教授，協商達成一致后決定納排。需要收集的文獻信息有發表年月、第一作者、作者單位、研究地點、患者人群的一般資料、手術情況(手術時間、術中出血量、淋巴結切除數量、手術并發癥及治療情況)和預后情況(3年生存率及復發率)。

4 統計學分析 應用 Review Manager 5.3 軟件錄入納入的研究，分析主要統計指標(3年生存率及復發率)和次要統計指標(手術時間、術中出血量、淋巴結切除數量、手術并發癥)，分別計算OR、95%CI、Z和P。研究異質性檢驗采用I2統計量，I2＜50%提示異質性不明顯，應用固定效應模型分析統計量；I2≥50%則存在顯著異質性，應用隨機效應模型分析統計量。漏斗圖用于評估發表偏倚。

結 果

1 納入研究情況 去除重復發表的文獻，共檢索到455篇條目，根據納排標準共納入17篇臨床回顧性研究文獻，見表1。除4篇英文文獻的數據源自韓國和日本外，其余13篇文獻均為中國醫院數據。故本文以亞洲人群數據展開分析。

表1 納入文獻概覽Tab.1 An overview of the included literatures

2 納入文獻的患者臨床病理特征 應用 SPSS 和Review Manager比較一般資料異質性，發現兩組患者年齡(Z=1.96，P=0.05)、病理分型(Z=1.21，P=0.23)、病理分期(Z=1.75，P=0.08)差異無統計學意義，資料具有可比性。見表2。

表2 納入文獻臨床病理特征Tab.2 Clinical and pathological characteristics of the included studies

3 預后分析 包含 9 個研究中 1 573 例 EC 患者行盆腔及腹主動脈旁淋巴結清掃術/單純盆腔淋巴結清掃術的生存數據。根據統計分析，納入研究無顯著異質性(P=0.14，I2=35%)，故可用固定效應模型分析生存數據。觀察組3年OS較對照組提高 96%(OR=1.96，95%CI：1.44 ~ 2.67，Z=4.31，P＜0.01)。應用隨機效應模型也得到相似的結局(OR=2.16，95%CI：1.37 ~ 3.42，Z=3.31，P=0.000 9)。對于3年復發率，研究間異質性檢驗差異無統計學意義(P=0.30，I2=9.49%)，根據固定效應模型分析得到觀察組3年復發率降低65%，差異有統計學意義 (OR=0.35，95%CI：0.26 ~ 0.48，Z=6.71，P＜0.01)。深入分析復發病例，均存在ESMO危險分層系統中提及的高危因素，如淋巴結陽性、深肌層浸潤、高級別癌及淋巴脈管浸潤等。見圖1。

圖1 兩組患者3年生存(A)和復發(B)情況Fig.1 Survival (A) and recurrence (B) in the two groups

4 圍術期情況 收集了源自 9 個研究的 1 160 例EC患者手術時間及術中出血量原始資料，研究異質性檢驗分析提示有顯著異質性(P＜0.01，I2=95%)，故應用隨機效應模型分析連續變量資料，觀察組手術時間明顯長于對照組(Z=6.95，P＜0.01)。術中出血量研究存在顯著異質性(P＜0.01，I2=99%)，應用隨機效應模型分析發現兩組術中出血量差異無統計學意義(Z=1.68，P=0.09)。見圖2。

圖2 兩組圍術期情況 A：兩組手術時間情況；B：兩組術中出血量情況Fig.2 Perioperative condition in the two groups A: operation time in the two groups; B: blood loss in the two groups

5 手術并發癥 收集了源自 11 項研究的 1 300例EC患者臨床資料。收集整理兩組患者淋巴囊腫、下肢水腫、腸梗阻、切口感染、尿潴留等手術并發癥情況，應用隨機效應模型分析，兩組患者手術并發癥發生率差異無統計學意義(Z=1.12，P=0.26)，根據固定效應模型分析也可得到一致結論(Z=2.05，P=0.04)。見圖3。

圖3 兩組患者手術并發癥發生率比較Fig.3 Comparison of the incidence of surgical complications between the two groups

6 淋巴結清掃數量 觀察組清掃淋巴結數量明顯高于對照組，差異有統計學意義(Z=5.40，P＜0.01)。見圖4。

圖4 兩組淋巴結清掃數量Fig.4 The number of lymph node dissection in the two groups

7 發表偏倚 預后數據的發表偏倚漏斗圖提示納入研究無發表偏倚，符合質量控制標準。見圖5。

圖5 漏斗圖Fig.5 Funnel plot

討 論

盆腔及腹主動脈旁淋巴結清掃術和前哨淋巴結活檢術評估淋巴結狀態是子宮內膜癌全面分期手術的重要組成部分，淋巴結轉移是EC患者術后輔助治療和評估預后的重要依據[25]。但對于EC患者淋巴結清掃的必要性及切除范圍仍存在較大爭議[26]。ESMO指南中不推薦低危、高-中分化的EC患者常規進行淋巴結清掃，而低分化、深肌層浸潤和非子宮內膜樣癌患者可考慮行淋巴結清掃術[27]。然而，GOG外科手術程序手冊中推薦完整分期的淋巴結清掃術上接達腸系膜上動脈水平，未完全切除的淋巴結應被包含于后續的放療靶區內，強調徹底性[28]。故基于學術爭議，不同臨床場所的具體應用不盡相同，一項涉及1030個德國婦科臨床機構的淋巴結清掃情況標準化問卷橫斷面研究揭示僅7.3%的臨床機構從未實施過淋巴結切除術，而29.7%的臨床機構常規行淋巴結切除術。其中，65.2%的臨床機構基于全面分期和提高總生存率等預后數據常規應用淋巴結切除術[29]。綜上，本研究就EC患者行腹主動脈旁淋巴結聯合盆腔淋巴結清掃術與單純盆腔淋巴結清掃術的臨床及預后數據做一匯總分析，指導臨床診療。

本篇Meta分析綜合亞洲不同國家的臨床研究數據，就EC患者行腹主動脈旁淋巴結聯合盆腔淋巴結清掃術(觀察組)與單純盆腔淋巴結清掃術(對照組)的手術時間、術中出血量及生存預后等數據進行比較分析，發現觀察組生存預后結局明顯優于對照組，差異有統計學意義。另外，盡管觀察組手術時間較長，但兩組術中出血量、手術并發癥差異均無統計學意義。深究其原因，考慮聯合淋巴結清掃手術更易早期發現、早期干預孤立的腹主動脈旁淋巴結轉移以及隱匿性淋巴結轉移。盡管孤立的腹主動脈旁淋巴結轉移在早期EC中極為罕見(僅1.6%)[30]，但不可否認更廣泛的淋巴結清掃手術使這部分患者受益明顯。另外，有研究表明，腹主動脈旁淋巴結聯合盆腔淋巴結清掃術避免了23.3%的早期EC患者行外照射放療(external-beam radiation therapy，EBRT)，避免了39.5%中低分化的早期EC患者行EBRT治療，避免EBRT造成的更高級別的疼痛和低水平的健康評分，并且使平均每100名早期EC患者節省37 161英鎊的治療費用[31]。除此之外，多項國外Meta分析和系統評價與本文研究結果一致，腹主動脈旁淋巴結聯合盆腔淋巴結清掃可以減少46%的死亡風險和49%的復發風險，且提高了5年總生存率(85.0%vs75.7%)和5年無病生存率(82.7%vs65.4%)[32]。

然而，EC患者有眾多淋巴結轉移的高危因素影響生存預后數據。最新研究表明，術前血清CA125水平、脈管癌栓及深肌層浸潤是影響盆腔淋巴結轉移的獨立危險因素，術前血清CA125水平、盆腔淋巴結轉移是影響腹主動脈旁淋巴結轉移的獨立危險因素，存在淋巴結轉移的高危EC患者預后較差[33]。另外，有研究揭示EC患者腹主動脈旁淋巴結清掃至腎靜脈水平相較于清掃至腸系膜上動脈水平可降低淋巴結轉移發生率(χ2=4.504，P=0.034)和復發率 (χ2=5.628，P=0.024)，且不增加術后并發癥，可顯著改善患者的預后[34]。當然，淋巴結切除數量對于生存預后的影響也不可忽視，徐潔[35]研究發現，＞20個的淋巴結清掃數目是改善Ⅱ型EC患者總體生存的獨立預后因素 (HR=0.366，95%CI：0.166 ~ 0.810，P=0.013)。與此同時，朱誠程等[36]的研究提示前哨淋巴結聯合病理超分期用于EC安全可行,已檢測出傳統病理染色不能發現的淋巴結微轉移，為EC患者提供更精準的治療方案。故針對臨床早期EC患者，其細化危險分層后，應反復權衡淋巴結清掃范圍，以提供患者精準優質的醫療選擇。

本文就EC患者行腹主動脈旁淋巴結聯合盆腔淋巴結清掃術的Meta分析，得到EC患者行腹主動脈旁淋巴結聯合盆腔淋巴結清掃術受益明顯的結論。期待未來更多前瞻性多中心大樣本數據為EC患者淋巴結清掃術范圍提供最優選擇，并在臨床應用推廣。