原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤與繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床特征比較

劉麗欣，劉景華，周 凡 錦州醫(yī)科大學(xué)北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 研究生培養(yǎng)基地，遼寧錦州 000； 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 血液科，遼寧沈陽 006

中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 (central nervous system lymphoma，CNSL)分為原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)和繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(secondary central nervous system lymphoma，SCNSL)，PCNSL 原發(fā)于腦、脊髓、眼或腦膜，一般不累及全身；SCNSL指在系統(tǒng)性淋巴瘤的基礎(chǔ)上存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤。CNSL是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)的一種特殊類型，起病隱匿，占淋巴瘤患者總數(shù)的3% ~ 6%，診斷有效率不到50%，其疾病分期、治療和預(yù)防沒有確切的標(biāo)準(zhǔn)，治療效果差。PCNSL的平均中位生存期為4 ~ 8個(gè)月，SCNSL的平均中位生存期為2.6 ~ 24 個(gè)月[1-4]。為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)并比較 PCNSL 與SCNSL的臨床特征，收集北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院血液科29例PCNSL患者和16例SCNSL患者的臨床資料，并進(jìn)行對比分析，以提高對這兩種疾病的鑒別能力。

資料與方法

1 病例來源 收集 2015 年 1 月- 2020 年 12 月于北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院血液科診斷為CNSL的連續(xù)性病例45例，占同期淋巴瘤患者(461例)的9.76%。其中PCNSL 29例，均經(jīng)手術(shù)切除病灶后行病理診斷證實(shí)，診斷參照第4版《血液病診斷及療效指南》[5]；SCNSL 16例，均在出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后行CT、MRI、腦脊液檢測診斷證實(shí)，參照非霍奇金淋巴瘤中樞浸潤的相關(guān)因素輔助診斷[6]。

2 分析指標(biāo) 1)一般資料：性別、年齡、B 組癥狀[發(fā)熱＞38℃超過3 d、盜汗、體質(zhì)量減輕(6個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量減輕超過10%)，具備其中1項(xiàng)即為B組]。2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：初始及最高乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平。3)腦脊液指標(biāo)：腦脊液壓力、蛋白、潘氏試驗(yàn)、有核細(xì)胞計(jì)數(shù)、葡萄糖、淋巴瘤細(xì)胞。4)影像學(xué)表現(xiàn)：結(jié)外累及部位(鼻部、乳腺、腎、腎上腺、睪丸/卵巢、皮膚、骨骼、骨髓等部位)、是否髓外浸潤、顱內(nèi)病灶位置。5)免疫學(xué)：病理來源(T或B細(xì)胞來源)、細(xì)胞分型[生發(fā)中心來源 (germinal center source，GCB)或非生發(fā)中心來源 (non germinal center source，non-GCB)]。6)治療與預(yù)后：治療方案、危險(xiǎn)度預(yù)后分層評分[淋巴瘤中樞侵襲的危險(xiǎn)因素 (CNS-International prognostic index，CNSIPI)評分[7]，國際結(jié)外淋巴瘤研究組(International Extranodal Lymphoma Study Group，IELSG) 評分[8]]和治療療效[CR(完全緩解)、PR(部分緩解)、SD(疾病穩(wěn)定)和 PD(疾病進(jìn)展)[9-10]]。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用 SPSS23.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。觀測資料主要是計(jì)數(shù)資料，以例數(shù)及百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)(統(tǒng)計(jì)量為χ2)或精確概率檢驗(yàn)(無統(tǒng)計(jì)量)進(jìn)行比較。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 PCNSL 組 與 SCNSL 組 臨 床 特 征 比 較PCNSL組29例，男性13例，女性16例，年齡27 ~ 77歲，中位年齡為62歲；均為B細(xì)胞來源 ， GCB 4 例 ， non-GCB 25例 。SCNSL組16例，男性12例，女性4例，年齡29 ~ 78歲，中位年齡為61歲；T細(xì)胞來源7例，B細(xì)胞來源9例，GCB 4例，non-GCB 12例，出現(xiàn)B 組癥狀10例，LDH增高者27例，超過正常值2倍者13例。PCNSL組與SCNSL組在是否具有B組癥狀、初始LDH水平、顱內(nèi)病灶位置、是否髓外浸潤和細(xì)胞亞型方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在性別、年齡、最高LDH水平、是否生發(fā)中心來源、CNS-IPI評分、IELSG評分和是否復(fù)發(fā)方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 PCNSL組和SCNSL組患者臨床特征比較(n, %)Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the PCNSL group and the SCNSL group (n, %)

2 PCNSL 組與 SCNSL 組的腦脊液指標(biāo)比較PCNSL組和SCNSL組共36例行腰椎穿刺，PCNSL組20例，SCNSL組16例，兩組在腦脊液壓力、潘氏試驗(yàn)、蛋白定量、有核細(xì)胞數(shù)、葡萄糖定量和淋巴瘤細(xì)胞方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 PCNSL組和SCNSL組的腦脊液指標(biāo)比較(n, %)Tab.2 Comparison of cerebrospinal fluid indexes between the PCNSL group and the SCNSL group (n, %)

3 PCNSL 組和 SCNSL 組治療方案 PCNSL 組治療方案中包含大劑量氨甲蝶呤24例，腰椎鞘注(氨甲蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松三聯(lián)鞘注)20例，利妥昔單抗13例，阿糖胞苷10例，替莫唑胺9例，來那度胺4例，卡莫司汀3例，澤布替尼1例，依托泊苷1例，聯(lián)合局部或全腦放療共3例，自體干細(xì)胞移植2例；SCNSL組治療方案中包含大劑量氨甲蝶呤10例，腰椎鞘注(氨甲蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松三聯(lián)鞘注)16例，利妥昔單抗6例，阿糖胞苷6例，替莫唑胺3例，來那度胺3例，卡莫司汀1例，澤布替尼1例，聯(lián)合局部或全腦放療共1例。

4 PCNSL 組與 SCNSL 組療效比較 PCNSL 組和SCNSL組患者的CR率分別為31.04%和18.75%，PR率分別為31.03%和31.25%，PCNSL組客觀緩解率 (objective response rate，ORR)高于 SCNSL 組，但總體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 PCNSL組和SCNSL組患者治療方案及療效比較(n, %)Tab.3 Comparison of treatment schemes and curative effects between the PCNSL group and the SCNSL group (n, %)

討 論

根據(jù)病灶在顱腦中的位置，CNSL可分為腦實(shí)質(zhì)型、腦膜型和并存型，本研究中PCNSL組均可以通過影像學(xué)檢測到實(shí)質(zhì)型病灶，SCNSL組中9例也可通過影像學(xué)檢測到實(shí)質(zhì)型病灶，僅依靠影像學(xué)檢查無法鑒別兩者，這與Malikova等[11]得出的磁共振檢查難以通過病灶位置而鑒別PCNSL與SCNSL的結(jié)論一致[12]。對于腦膜型CNSL的診斷通常依據(jù)腦脊液蛋白升高而判定，但本研究中PCNSL組與SCNSL組腦脊液蛋白增高差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能原因如下：1)PCNSL組中有部分患者未行腰椎穿刺鞘注，對診斷腦膜型有影響；2)本研究涉及的數(shù)據(jù)較少，對實(shí)驗(yàn)結(jié)果有一定的影響。

對于腦膜型的患者，還可以通過檢測腦脊液中的細(xì)胞因子進(jìn)行診斷，如IL-10、IL-6和CXCL13蛋白、MYD88和miRNA基因等。王力等[13]研究發(fā)現(xiàn)IL-10診斷CNSL的敏感度和特異性分別為80.0%和86.3%，更多的表達(dá)于PCNSL患者。Maeyama等[14]聯(lián)合檢測CXCL13、IL-10、β2-MG和sIL-2R，診斷CNSL的敏感度和特異性分別為97.0%和97%。Zorofchian等[15]發(fā)現(xiàn)PCNSL患者中MYD88 p.L265P基因的檢出率高于SCNSL患者。Baraniskin等[16]檢測到PCNSL的診斷和復(fù)發(fā)率分別為90.2%和9.8%，SCNSL的初始診斷率和系統(tǒng)浸潤率分別為14.3%和85.7%。如果能將細(xì)胞因子的檢測加入腦脊液的化驗(yàn)中，將有助于PCNSL和SCNSL的診斷。

對于CNSL的治療，盡量選擇可以通過血-腦脊液屏障(blood-brain barrier，BBB)的藥物，如氨甲蝶呤、阿糖胞苷、來那度胺、利妥昔單抗、卡莫司汀、依托泊苷、替莫唑胺、澤布替尼、伊布替尼等，以起到治療的作用[17-18]。近兩年治療中多采用以大劑量氨甲蝶呤為基礎(chǔ)的聯(lián)合免疫抑制劑的治療方案。研究表明在以大劑量氨甲蝶呤為基礎(chǔ)的化療方案中加用來那度胺，對于高齡和腎功能下降的PCNSL患者，最長無進(jìn)展生存期和總生存期分別可達(dá)84.8個(gè)月和89.8個(gè)月[19]，而SCNSL患者加用來那度胺后維持緩解時(shí)間為9 ~18個(gè)月[20]。CNSL的作用機(jī)制可能與NF-κB信號(hào)通路的MYD88和CD79B基因突變有關(guān)，該通路的抑制劑—Bruton激酶抑制劑如伊布替尼，對CNSL的治療有一定的作用。Chamoun等[21]和Grommes等[22]研究發(fā)現(xiàn)，加用伊布替尼治療后PCNSL的ORR 可達(dá)50% ~ 81%，而SCNSL的ORR可達(dá)69%。研究發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt/mTOR通路的異常激活可能與CNSL有關(guān)，替莫唑胺作為該通路的抑制劑，治療PCNSL和SCNSL的ORR分別為81%和47%，中位總生存期分別為55.3個(gè)月和4.8個(gè)月[23]。本組研究中，采用了來那度胺、伊布替尼、替莫唑胺的PCNSL組中5例CR、5例PR，SCNSL組中3例CR、2例PR，PCNSL治療有效率高于SCNSL。

綜上所述，多數(shù)PCNSL患者病理為B細(xì)胞來源，初始LDH升高，影像學(xué)通常可以檢測到實(shí)質(zhì)病灶，半數(shù)患者累及腦膜；SCNSL患者病理可來源于T細(xì)胞和B細(xì)胞，半數(shù)患者初始LDH升高，多數(shù)累及腦膜，部分也可檢測到實(shí)質(zhì)病灶。總治療有效率PCNSL高于SCNSL。