依洛尤單抗聯(lián)合他汀類藥物治療急性冠脈綜合征患者高血脂的療效與安全性評價

王均強，董少華，阿麗娜，許慶云，李松華 武警第二機動總隊醫(yī)院，江蘇無錫 4063； 海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，上海 00433

隨著經(jīng)濟和社會的發(fā)展，心腦血管疾病已成為影響我國國民健康的頭號殺手，也是致殘的第一大疾病，給社會、家庭和個人帶來沉重的負擔[1]。為了遏制冠心病的發(fā)展勢頭，積極有效地控制心血管危險因素，做好上游的預防是關鍵。“動脈粥樣硬化學說”是目前公認的冠心病始動因素。血脂，尤其是低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)在啟動和促進動脈粥樣硬化進程中扮演了關鍵角色[2]。研究表明，動脈粥樣硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的風險隨著 LDL-C 水平升高而顯著上升，而LDL-C每下降1 mmol/L可使大血管事件的風險降低21%[3-4]。目前，在冠心病患者的血脂管理中，對血LDL-C控制的目標值逐年下降，采取的降脂策略為應用強效他汀、增加他汀劑量或加用膽固醇吸收抑制劑依折麥布，但藥物不良反應發(fā)生率隨之增加，且仍有相當一部分患者LDL-C不能達標[5]。前蛋白轉化酶枯草溶菌素 9(pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制劑的出現(xiàn)，為動脈粥樣硬化患者的降脂治療提供了新選擇。它與PCSK9選擇性結合，抑制了后者對低密度脂蛋白膽固醇受體(low density lipoprotein cholesterol receptor，LDLR)的降解，從而促進LDLR對血清LDL-C的清除，降低LDL-C水平[6]。目前，臨床應用的PCSK9抑制劑有依洛尤單抗(Evolocumab)、阿利西尤單抗(Alirocumab)和Bococizumab。其中，依洛尤單抗于2018年7月在中國上市，成為首個獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準的PCSK9抑制劑。本研究旨在探討急性冠脈綜合征 (acute coronary syndrome，ACS)患者應用依洛尤單抗的療效及安全性。

資料與方法

1 研究對象 選取 2020 年 7 月- 2021 年 6 月在海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的患者。入選標準：1)年齡≥18周歲；2)確診為ACS[ST 段 抬 高 心 肌 梗 死 (ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)：心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTn)＞99th正常參考值上限(upper limit of normal，ULN) 或肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)＞99thULN，心電圖表現(xiàn)為ST段弓背向上抬高，伴有下列情況中的一種或一種以上，持續(xù)缺血性胸痛，超聲心動圖顯示節(jié)段性室壁活動異常，冠脈造影異常；非 ST 段抬高心肌梗死 (non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)：cTn ＞99thULN或CK-MB＞99thULN，并同時伴有下列情況中的一種或一種以上，持續(xù)缺血性胸痛，心電圖表現(xiàn)為新發(fā)的ST段壓低或T波低平、倒置，超聲心動圖顯示節(jié)段性室壁活動異常，冠脈造影異常；不穩(wěn)定型心絞痛 (unstable angina，UA)：cTn 陰性，缺血性胸痛，心電圖表現(xiàn)為一過性ST段壓低或T波低平、倒置，血管痙攣性心絞痛表現(xiàn)為ST段抬高][7]；3)血LDL-C未達到目標值1.4 mmol/L以下；4)同意參加本臨床研究，并簽署知情同意書。排除標準：1)妊娠或哺乳期女性；2)應用依洛尤單抗過敏；3)有出血性腦卒中病史；4)器官移植；5)惡性腫瘤；6)高血壓未得到有效控制，收縮壓≥180 mmHg 和 (或)舒張壓≥110 mmHg；7)嚴重肝功能異常，如谷丙轉氨酶＞192 U/L(正常值＜64 U/L)；8)嚴重腎功能異常，估算腎小球濾過率＜30 mL/(min·1.73 m2)；9)合并有其他嚴重疾病，或研究者認為不適合入選的患者。

2 分組 入選患者按照隨機數(shù)字表法分為常規(guī)他汀治療組和依洛尤單抗聯(lián)合他汀治療組。共入選91例患者，常規(guī)治療組45例，聯(lián)合治療組46例，其中在研究過程中失訪或中途自行退出的患者常規(guī)治療組、聯(lián)合治療組分別有3例、4例，84例(每組各42例)患者完成臨床隨訪，其臨床資料納入最終的統(tǒng)計分析。兩組患者的年齡、性別比、體質(zhì)量指數(shù)、ACS類型占比、合并其他心血管疾病危險因素(高血壓、糖尿病、吸煙)以及總三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇 (total cholesterol，TC)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、載脂蛋白A1(apolipoprotein A1，ApoA1)、ApoB 和 脂蛋白a[lipoprotein(a)，Lp(a)]等基線水平差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組急性冠脈綜合征患者基線比較Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups

3 治療方案 1)常規(guī)治療組：口服阿托伐他汀鈣片 20 mg或瑞舒伐他汀鈣片10 mg，每晚1次。2)聯(lián)合治療組：口服阿托伐他汀鈣片20 mg或瑞舒伐他汀鈣片10 mg，每晚1次+皮下注射依洛尤單抗注射液(美國安進公司生產(chǎn))140 mg，每兩周1次。患者其他合并疾病的治療不變。

4 觀察指標 比較兩組治療前、治療 3 個月后的血脂、肝腎功能、肌酸磷酸激酶、血糖水平變化；記錄兩組患者治療期間不良反應的發(fā)生情況。

5 統(tǒng)計學方法 采用 SPSS 25.0 進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，采用χ2檢驗；正態(tài)分布計量資料以±s表 示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 患者血脂變化情況 與用藥前相比，兩組患者3個月后TC、LDL-C和ApoB水平均明顯下降(P＜0.05)；聯(lián)合治療組TG明顯下降(P＜0.05)；Lp(a)在常規(guī)治療組和聯(lián)合治療組分別呈上升和下降趨勢，但差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。用藥3個月后，與常規(guī)治療組相比，聯(lián)合治療組TC、LDL-C、ApoB和Lp(a)降低更為顯著(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血脂變化Tab.2 Changes of blood lipid before and after treatment

2 兩組 LDL-C 達標率比較 治療 3 個月后，兩組患者TC、LDL-C與用藥前相比均明顯下降。根據(jù)2019年ESC/EAS血脂管理指南中超高危ASCVD患者的血脂控制目標，要求LDL-C水平必須降到1.4 mmol/L以下，常規(guī)治療組LDL-C的達標率僅為7.1%(3/42)，而聯(lián)合治療組LDL-C的達標率高達97.6%(41/42)。聯(lián)合治療組LDL-C的達標率明顯高于常規(guī)治療組(P＜0.01)。見表3。

3 兩組不良反應發(fā)生率比較 治療期間，兩組均未發(fā)生嚴重不良反應事件，亦無因不良反應而退出本試驗的病例。常規(guī)治療組在服藥后1周內(nèi)出現(xiàn)消化道癥狀(腹痛、腹脹、便秘、消化不良等)4例(9.5%)，繼續(xù)服藥2周后癥狀逐漸減輕；谷丙轉氨酶升高2例(4.8%)，但均未超過正常值上限的3倍，予保肝藥物治療后恢復正常；肌肉酸痛者3例(7.1%)，對癥治療后癥狀緩解；肌酸磷酸激酶升高2例(4.8%)，但均未超過正常值上限3倍。聯(lián)合治療組中，患者出現(xiàn)一過性流感樣癥狀2例(4.8%)，囑多飲水多休息后緩解；皮下注射部位硬結、瘀青9例(21.4%)，未予特殊處理；關節(jié)疼痛1例(2.4%)，自行緩解；出現(xiàn)消化道癥狀3例(7.1%)，繼續(xù)服藥2周后逐漸減輕；肌肉酸痛4例(9.5%)，對癥治療后癥狀緩解；肌酸磷酸激酶增高3例(7.1%)，但均未超過正常值上限3倍。兩組上述累計不良反應發(fā)生率比較，聯(lián)合治療組明顯高于常規(guī)治療組(52.4%vs26.2%，P＜0.05)(表3)，主要與患者服用雙聯(lián)抗血小板藥物出現(xiàn)皮下注射部位瘀青有關，無需處理。在聯(lián)合治療組中，有8例患者LDL-C＜0.5 mmol/L，最低的1例僅0.07 mmol/L，但隨訪期間未觀察到相應的不良反應，包括出血性腦卒中、惡性腫瘤或認知功能障礙等。

表3 兩組治療后LDL-C水平達標率和不良反應發(fā)生率比較Tab.3 LDL-C compliance rate and adverse reactions in the two groups after treatment

討 論

動脈粥樣硬化性心血管疾病是由多種心血管危險因素共同作用的結果，其中LDL-C升高是促其發(fā)生、發(fā)展的主要因素之一。2019年ESC/EAS血脂管理指南向各危險分層患者推薦了強化降脂目標，并提出新觀點——LDL-C“越低越好”[8]。循證醫(yī)學證據(jù)顯示，ASCVD風險與LDL-C水平呈正相關，LDL-C降幅超過50%，患者動脈粥樣斑塊開始發(fā)生逆轉，斑塊體積縮小，纖維帽變厚[9]。

2019 中國膽固醇教育計劃(China Cholesterol Education Program，CCEP)專家建議對ASCVD極高危患者采取進一步分層，若存在以下情況之一定義為超高危人群：1)冠脈多支血管病變(兩支或兩支以上主要冠脈狹窄超過50%)；2)心、腦或外周動脈多血管床動脈粥樣硬化性血管疾病；3)近期ACS；4)復發(fā)的ASCVD事件(下列事件2年內(nèi)發(fā)作兩次或兩次以上：ACS、缺血性腦卒中/短暫性腦缺血、急性肢端缺血)；5)LDL-C≥4.9 mmol/L(190 mg/dL)；6)糖尿病。2018年ACC/AHA 血脂管理指南推薦極高危ASCVD患者二級預防使用最大耐受劑量他汀+依折麥布，若LDL-C仍不能達標 (＜1.8 mmol/L)，推薦加用 PCSK9 抑制劑[10]。2019年ESC/EAS血脂管理指南推薦超高危ASCVD人群的LDL-C目標值應＜1.4 mmol/L且降幅較基線水平＞50%，如果最大耐受劑量他汀+依折麥布仍未達標可加用PCSK9抑制劑[8]。2020年的《超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》指出若超高危ASCVD患者使用最大耐受劑量他汀類藥物治療4 ~ 6周后LDL-C仍未達標，預計他汀+依折麥布治療亦不能達標，建議聯(lián)合使用PCSK9抑制劑[11]。

當前，我國ASCVD降脂治療模式90%以上為單用他汀類藥物，且中高強度他汀是普遍治療策略。中高強度他汀可使LDL-C降脂幅度達30% ~ 50%，而他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑可進一步提高其降幅(75% ~ 85%)[11]。FOURIER研究顯示，他汀聯(lián)合依洛尤單抗治療48周治療后，LDL-C水平從試驗前的2.4 mmol/L降至0.78 mmol/L，降幅為67%，同時LP(a)降幅為26.9%，主要終點事件RR 值為0.85[12]。ODYSSEY OUTCOMES研究中，他汀與阿利西尤單抗聯(lián)用，48個月后LDL-C降至1.38 mmol/L，主要終點事件RR值為0.85[13]。本研究中，經(jīng)過3個月的他汀聯(lián)合依洛尤單抗治療，TC、LDL-C水平分別從試驗前的4.93 mmol/L、3.26 mmol/L 降至 2.45 mmol/L、0.80 mmol/L，平均降幅約50%、75%，LDL-C達標率高達97.6%；LP(a)也從平均 207 mg/L 降至平均 151 mg/L，降幅為27%，降脂療效和血脂達標率明顯高于單純應用他汀的治療組。這些研究顯示依洛尤單抗聯(lián)用他汀可大幅度降低LDL-C水平，達標率高，接近100%，而且患者的TC、TG、LP(a)較試驗前亦有所降低，說明依洛尤單抗降脂效果明確、高效。

對于依洛尤單抗的安全性考慮，主要包括兩個方面，一是依洛尤單抗本身引起的藥物不良反應，二是強效降脂導致患者極低水平LDL-C時可能存在的隱患。依洛尤單抗常見的不良反應包括鼻咽炎、上呼吸道感染癥狀、背痛、關節(jié)痛以及注射部位反應等，但這些均為輕微不良反應[14]。Blom等[15]研究發(fā)現(xiàn)，依洛尤單抗常見的不良反應包括上注射部位反應(5.7%)、呼吸道感染(9.3%)、鼻咽炎(10.5%)、流感樣癥狀(7.5%)和背痛(6.2%)等。在本研究中，應用依洛尤單抗后少部分患者出現(xiàn)了流感樣癥狀、關節(jié)痛以及注射部位硬結瘀青等輕微不良反應，其中大多數(shù)為一過性，未予特殊處理均自行緩解消失，未出現(xiàn)危及生命或需要住院處理的嚴重不良反應。另一方面，有研究顯示極低的LDL-C水平可能導致惡性腫瘤、出血性腦卒中和非心血管死亡風險增加[16-17]。然而，在兩項關于依洛尤單抗的開放式隨機臨床試驗中，與LDL-C水平較高(＞1.04 mmol/L)的患者相比，LDL-C較低(＜1.04 mmol/L)的患者不良反應發(fā)生率并未升高[18-19]。本研究中，包括1例0.07 mmol/L 在內(nèi)的極低水平 LDL-C(＜0.5 mmol/L)患者在研究期間并未觀察到腦出血、認知功能障礙、惡性腫瘤發(fā)生等不良反應的發(fā)生，但外周血長期維持低水平LDL-C是否會對身體產(chǎn)生不良影響還有待進一步隨訪。

PCSK9抑制劑代表藥物依洛尤單抗目前已廣泛應用于成年人或年齡超過12歲青少年純合子型家族性高膽固醇血癥、與ASCVD相關的血脂異常以及LDL-C不達標心血管疾病高危人群的治療[20]。依洛尤單抗強效的降脂作用和良好的安全性，使其在動脈粥樣硬化疾病治療中發(fā)揮重要作用。但另一方面，由于其上市時間較短，長期應用的安全性還有待進一步觀察。