SMN1基因7號外顯子純合缺失致新生兒期發病的脊髓性肌萎縮癥一例

梁曉冰，敖當，林少珠，蔡娜莉，劉玲

廣東醫科大學附屬醫院兒童醫學中心，廣東 湛江 510180

脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy，SMA)是目前致死的最常見的常染色體隱性遺傳性肌肉疾病之一，好發人群為嬰幼兒[1]，由突變的運動神經元存活基因1(SMN1)導致，該疾病在新生兒發病率1/10 000～1/6 000，在人群中的突變基因攜帶率為1/72～1/47，且不同的種族間的基因攜帶率具有差異性。主要表現為肌無力和肌肉萎縮，具有進行性、對稱性、肢體近端為主的特點。SMA根據發病時間及病程分為Ⅰ～Ⅳ型，各個表型均與SMN1基因外顯子7的純合缺失密切相關(占SMA 患者的95%)。由于SMA具有臨床表現復雜、基因拷貝數變化大以及在人群中的攜帶率較高等多種特點，因此在SMA的早期診斷、遺傳咨詢、預防和治療中存在較大的困難[2]。現報道我院新生兒科收治的1例SMA患兒，以加深臨床醫師對該病的了解。

1 病例簡介

患兒，女，23日齡，因“四肢無力23 d”于2020年12月就診于廣東醫科大學附屬醫院。G1P1，胎齡40 周，出生體質量2.5 kg。出生后醫生即發現患兒四肢無力，可見肌肉輕微收縮，但肢體不能在床上平行移動，痛覺反應減弱。出生史無特殊，否認雙親近親婚配，否認遺傳學病家族史；其母親無妊娠合并癥；雙親均無煙酒史。查體：神志清楚，精神反應可，前囟約1.5 cm×1.5 cm，平軟，無特殊面容，雙手呈爪形手(圖1)，雙上肢近端肌力約Ⅰ級，遠端肌力約Ⅱ級，雙下肢近端肌力約Ⅰ級，四肢近端肌肉松弛，肌張力低。原始反射正常。輔助檢查：雙耳聽力通過。肌電圖(EMG)：左右脛前肌、腓腸肌內側頭放松狀態下呈電靜息，輕收縮時運動單位時限正常范圍內，募集反應減弱，呈混合相。提示左右尺神經、正中神經、腓總神經、脛神經受損。腦電圖：各區以5～20 μv，慢波活動為背景，夾雜少許低波幅快波，左右大致對稱，未見明顯發作波。頭顱磁共振未見異常。基因檢測：取先證者及其雙親的外周血，進行了家系增強全外顯子組全譜檢測，并對臨床相關的點突變、拷貝數變異和片段缺失進行了解析。檢測到先證者存在一個拷貝數變異(圖2)：SMN1基因第7號外顯子純合缺失，該純合缺失片段包含SMN1基因，與脊髓性肌萎縮4型(AR)、脊髓性肌萎縮3型(AR)、脊髓性肌萎縮2型(AR)、脊髓性肌萎縮1 型(AR)相關。診療及隨訪：本案例患兒為新生兒期起病，生后即發現四肢肌力、肌張力明顯低下。查體四肢肌力1～2 級，肌張力低，腱反射明顯減弱，病理征陰性，深、淺感覺減弱，肌電圖提示左右正中神經、尺神經、脛神經、腓總神經受損。基因檢測發現該患者SMN1 基因外顯子7 純合缺失。根據SMA的診斷標準，該患兒診斷SMN1 型明確。該患兒出院后未予特殊處理，定期隨訪，患兒四肢無力呈進行性加重，生長發育遲緩，早期可自行吃奶，后期多次因嗆奶致吸入性肺炎于當地醫院治療，患兒于2021年3月因呼吸衰竭而死亡。

圖1 爪形手(雙側，箭頭所示)

圖2 先證者測序圖

2 討論

該患者無明顯家族史，在神經遺傳病中，追溯常染色體隱性遺傳家族史存在較大困難，其雙親為致病基因攜帶者可不發病，該患兒為新生兒，遺傳圖譜難以繪制(因費用問題，該患兒父母未完成家系檢測)。脊肌萎縮癥是一種常染色體隱性遺傳性肌肉疾病，主要由位于染色體5q13.2 上的生存運動神經元基因1(SMN1)突變導致[3]。主要由于脊髓前角細胞退化導致對稱性肌萎縮、肌無力；其中，最常見的突變是7 號外顯子的純合缺失[4]，導致SMN蛋白缺失[3]、神經細胞萎縮并最終死亡。因相關基因所位于的染色體區域內結構多變，偽基因簇和重復序列較多，容易導致該結構異常，從而增加缺失或轉變的次數，故對應的SMN1基因拷貝數組合更為繁雜。其中，SMN1 與SMN2 為兩個高度同源基因，前者是致病基因，后者是修飾性基因，SMA患者大部分因SMN1 基因(以第7號和8號外顯子為主)純合缺失所致，少數是因為SMN1基因轉化SMN2 基因或SMN1 雜合缺失、點突變所致。SMA根據發病時間及臨床表型可分4型：1型、2型、3型及4型，其中前3 型為兒童型。脊髓性肌萎縮癥1 型(spinalmuscular atrophy-1；SMA1；OMIM：253300)：患者常在生后前幾個月內起病，主要臨床特征為生長發育遲緩，抬頭不穩，四肢及軀體出現嚴重肌張力減退并呈現肌萎縮的癥狀，腱反射消失、呼吸費力和吞咽困難等。患者常于2歲前死于肺部感染或呼吸衰竭。脊髓性肌萎縮癥 2 型(Spinalmuscularatrophy-2；SMA2；OMIM：253550)常在2歲至成年早期發病，肌電圖提示神經源性異常；主要臨床表現為患者能獨坐，但不能行走；常在青春期時死于呼吸困難。脊髓性肌萎縮癥3 型(Spinalmuscularatrophy-3；SMA3；OMIM：253400)通常在18 個月以后發病。肌電圖提示慢性病變。主要表現為患者通常可獨坐，可獨立行走；早期可自己行走，但常常跌倒和行走困難(如爬樓梯)，并漸漸失去行走的能力；后期出現脊柱后凸、相關關節勞損，該患者壽命可正常。脊髓性肌萎縮癥4 型(Spinalmuscularatrophy-4；SMA4；OMIM：271150)通常在35 歲(20～60 歲)發病；肌電圖表現為慢性病變；主要臨床表現為部分患者出現小腿肥大，僅存在較小的運動障礙，不累及呼吸系統，該患者壽命正常。

SMA的診斷主要通過臨床表現診斷、分子診斷及產前診斷。其中臨床表現診斷主要以病例特點、癥狀體征及輔助檢查這3個方面為主：①病例特點，表現為進行性、進行性、以肢體近端為主的肌萎縮與肌無力；②癥狀體征，肌肉震顫、脊柱后凸等；③輔查，包含實驗學檢查、神經肌電圖、肌肉組織活體檢測等。血清肌酸激酶(CPK)檢測：SMA Ⅰ型、Ⅱ型均無明顯的改變。SMA Ⅲ型CPK 可進一步增高，并隨著肌肉的損害程度而進一步加重，后期肌肉萎縮嚴重時其水平開始出現降低。神經肌電圖：提示神經源性廣泛性受損。肌活檢：大部分肌纖維出現萎縮，呈束性改變，萎縮的肌纖維體積明顯減小，在萎縮肌群中可見肥大肌纖維。組化染色提示Ⅰ型、Ⅱ型肌纖維呈簇集改變，兩者均萎縮，后者為主。分子診斷為診斷SMA Ⅰ型基因7號外顯子缺失的遺傳檢測首選方法。臨床上疑似SMA 或診斷為SMA 的患者均需予基因檢測，且患者父母也需進行SMA攜帶者檢測。對于產前診斷，以下均一定是以先證者遺傳學診斷已明確為基礎：①雙親均為SMA Ⅰ突變的攜帶者；②一方是SMA患者，另一方是攜帶者；③雙親的基因結果為攜帶者與否，以上情況如下次生育時均需予產前診斷。

從脊肌萎縮癥的第一次報道開始，目前雖然已有百余年的歷史，但治療效果明顯欠佳。其治療主要包括一般治療和藥物治療。對于一般治療，加強護理，尤其是呼吸道的管理，在延緩患兒病情、提高生活質量、延長壽命中扮演著重要角色。大部分患兒死于呼吸道感染，這些患兒常在發病后期由于嚴重的肌萎縮致無法正常吞咽，容易引起胃食管反流，導致吸入性肺炎。在此期間，需及時予相關的抗生素治療，加強呼吸道管理，其中預防接種也能較好地阻止肺部感染，必要時可能需要提供一定的呼吸支持(包括機械通氣、氣管切開等)[5]。康復治療(如游泳、矯正體態等)也存在一定的療效。對于藥物治療，在1990 年之前，由于尚未有確定的分子靶向，其臨床經驗不足，其試驗大部分涉及用于緩解疾病癥狀的藥物，部分研試驗在以肌無力為主的其他疾病(包括ALS、肌營養不良癥)中展現出催人奮進的成果。隨著SMA 的遺傳機制的逐漸闡明，為應用增加SMN 蛋白表達的方法治療SMA 提供了分子學理論基礎[6-8]。近年來，SMA 的藥物治療取得極大進展[4，8]，反義寡核苷酸如Nusinersen 是第一種靶向中樞神經系統的新的基于寡核苷酸的藥物[10-11]。當前，諾西那生鈉用于鞘內注射治療SMA，該方法剛起步[12]，美國FDA 于2020 年8 月7 日批準基因泰克公司(Genentech，Inc.)新藥 Evrysdi(risdiplam)用于 2 個月齡及以上兒童治療SMA，這是目前FDA 批準的第2 種用于治療SMA 的藥物，也是FDA 批準的第1 種用于治療SMA 的口服藥物。其中，AAV9-SMNI(稱為ZolgenSMA)該基因療法已成為神經肌肉疾病的首個有效療法，患兒的壽命和運動功能顯著提高(直到4年)[8]。但由于這些藥物價格昂貴，很多家庭均不能承受，目前仍然以對癥治療為主。該藥物的發現為SMA 的藥物研發奠定了良好的基礎，相信在不久的將來，該病可以被廣泛的治療，造福更多家庭并減輕社會負擔[13-14]。

綜上所述，SMA 是一種以脊髓前角細胞退化所致的進行性肌肉無力和萎縮為特點、常染色體隱性遺傳的神經肌肉性疾病，由于相對罕見，目前依靠臨床表現、肌電圖檢查、肌肉活檢、基因檢測等手段明確診斷[15]，發病率和死亡率較高，尤其是新生兒，其預后極差。因此，產前基因檢測很有必要，主要集中在孕10～12 周和孕18～22+6周，分別對絨毛和羊水進行檢測[16]，其目的是降低該患兒的出生率，減輕家庭痛苦和經濟損失，減輕社會重擔[17]。為了進一步降低該病的死亡率，目前仍需要更多的臨床試驗進一步證實相關的藥物治療效果，并希望在不久將來能得到廣泛應用。