ICU病人暴露性角膜炎危險因素的Meta分析

劉洪娟，周雁榮，王 蘭，胡凱利，趙 婭，厲春林

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院，湖北430030

暴露性角膜炎(exposure keratitis，EK)是指由各種原因引起的眼瞼閉合不全，導致角膜暴露以及瞬目運動障礙，淚液不能正常濕潤角膜所引發的角膜上皮損傷[1]。有研究發現，重癥監護室(ICU)病人暴露性角膜炎發生率為15%～60%，相比非ICU病人發病率明顯增加[2]，而且在ICU環境中病人的眼部問題容易因其他危及生命的病情而被忽視[3]。暴露部位的角結膜失去光澤、干燥，常表現為角膜下1/3處或瞼裂區水平帶狀干燥，點狀或片狀上皮糜爛或缺損，重者可累及全角膜，更嚴重者可發生角膜水腫、潰瘍、溶解、繼發感染和穿孔等，嚴重影響病人眼部功能[4-5]。因此，對ICU病人暴露性角膜炎的危險因素的控制及疾病的預防尤為重要，目前國內外多位學者針對ICU病人暴露性角膜炎發生的影響因素進行了相關研究，但對因素種類以及一些相同因素探討的結果不同，如對鎮痛藥的使用[2，6]、住院時間的長短[7-8]等因素的結論不一。基于此，本研究旨在對ICU住院病人發生暴露性角膜炎的危險因素進行Meta分析，以期為預防病人暴露性角膜炎的發生以及改善ICU病人的眼部預后提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用主題詞和自由詞相結合的方法，以“暴露性角膜炎”“角膜病變”“角膜損傷”“眼瞼閉合不全”“ICU”“重癥監護”“昏迷”“預警”“指征”“因素”等為檢索詞，檢索中國知網(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)、萬方數據庫(WanFang Database)；以“exposure keratopathy”“exposure keratitis”“lagophthalmos”“eyelid closure”“critically ill”“severe condition”“comatose”“ICU”“risk factor”“indicator”“predictor”等為檢索詞，檢索PudMed、EMbase、CINAHL、the Cochrane Library、Joanna Briggs Institute英文數據庫，檢索時限均為各數據庫建庫至2020年9月25日。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 納入標準

①研究對象為ICU重癥病人；②研究結果至少包含一項暴露性角膜炎的危險因素；③研究類型為觀察性研究；④納入文獻統計學方法是Logistic回歸模型并且提供比值比(odds ratio,OR)和95%置信區間(confidence interval,CI)，或能夠轉化Logistic回歸系數的估計值和標準誤的文獻。

1.2.2 排除標準

①重復發表的文獻；②信息不完整、不清晰或出現錯誤，設計有明顯缺陷，無法從文獻中提取出有效的結局數據的文獻；③無法獲得全文的文獻。

1.3 資料提取

2名研究人員先根據納入和排除標準閱讀文獻摘要進行初篩，再查找全文閱讀后確定是否納入，2人如有不同意見，經第3人共同商討決定。采用自行設計的數據提取表，提取資料信息包括：①文獻的基本內容，如標題、作者、發表年份、研究類型；②研究對象的基本情況，如研究對象、樣本量、暴露性角膜炎的評估工具及評估時間；③危險因素及其結局指標，如OR及95%CI；④文獻質量評價結果。

1.4 文獻質量評價

采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottwa Scale,NOS)評價文獻質量。該標準包括研究人群選擇、組間可比性和暴露或結果評價3個部分，評價內容包括：暴露組的代表性(1分)、非暴露組的選擇方法(1分)、暴露因素的確定方法(1分)、確定研究起始時尚無要觀察的結局指標(1分)、設計和統計分析時考慮暴露組和非暴露組的可比性(2分)、研究對結果的評價是否充分(1分)、結果發生后隨訪是否足夠長(1分)、暴露組和非暴露組的隨訪是否充分(1分)，總分9分，得分越高表示文獻質量越好，得分≥6分說明文獻質量較好[9-10]。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。通過一般逆方差法對數據進行綜合，計算合并效應量OR值及95%置信區間(CI)。用于提取合并的數據為logOR和SE，若文獻原始數據為β和95%CI，則β=logOR，SE=(logupperCI—loglowCI)/3.92；若文獻原始數據只有OR、β或P值，則SE=(logOR)/ZP=β/Zp，此過程通過RevMan 5.3計算器計算得出。研究間異質性的檢驗采用I2檢驗判斷，根據Cochrane Handbook 5.3，異質性的大小受Q值和研究數量的影響，I2的范圍有重合：00.1且I2<60%，則認為異質性可以接受，選擇固定效應模型進行Meta分析；P<0.1且I2≥60%，但臨床證據顯示各組間仍存在一致性時需進行合并時，選擇隨機效應模型進行Meta分析。若P<0.1且無法判斷異質性來源的情況下，則采用描述性分析。同一結局指標納入的研究數量若>10項，則發表偏倚的大小通過繪制漏斗圖進行質性評估[11]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過檢索共獲得414篇文獻,包括中文107篇、英文307篇，剔除重復文獻后獲得文獻245篇，依據納入及排除標準篩選文獻，閱讀題目和摘要后去除文獻225篇，獲取剩余文獻20篇，排除無法獲取全文2篇、重復發表文獻1篇、數據不全9篇后，最終納入8篇文獻用于定量合成。文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征及文獻質量評價

納入的8篇文獻[2，6-8，12-15]均為隊列研究。文獻質量評價結果顯示：2篇文獻[8，12]得分為9分，4篇文獻[2，6，14-15]得分為8分，1篇文獻[7]得分為7分，1篇文獻[13]得分為6分，均為高質量文獻。納入研究的文獻基本特征及NOS評分結果見表1。

表1 納入文獻的基本特征及文獻質量評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 一般資料因素

2.3.1.1 年齡增加

分析年齡增加因素共2項研究[12-13]，研究間異質性可接受(I2=12%，P=0.29)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，年齡增加是ICU病人暴露性角膜炎危險因素[OR=1.02，95%CI(1.01，1.04)，P=0.010]。詳見圖2。

2.3.1.2 SOFA得分高

分析SOFA得分高因素共2項研究[6，12]，研究間異質性可接受(I2=0%，P=0.37)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，SOFA得分高是ICU病人暴露性角膜炎危險因素[OR=1.11，95%CI(1.06，1.16)，P<0.000 01]。詳見圖2。

2.3.1.3 APACHE Ⅱ得分高

分析APACHE Ⅱ得分高因素共3項研究[6，12-13]，研究間異質性可接受(I2=0%，P=0.77)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，APACHE Ⅱ得分高是ICU病人暴露性角膜炎危險因素[OR=1.03，95%CI(1.02，1.05)，P=0.000 2]。詳見圖2。

2.3.1.4 GCS得分低

分析GCS得分低因素共3項研究[2，6，8]，研究間異質性可接受(I2=55%，P=0.11)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，GCS得分低是ICU病人暴露性角膜炎危險因素[OR=1.20，95%CI(1.16，1.25)，P<0.000 01]。詳見圖2。

圖2 一般資料因素對ICU病人暴露性角膜炎影響的森林圖

2.3.2 眼部因素

2.3.2.1 球結膜水腫

分析球結膜水腫因素共3項研究[6，12，15]，研究間異質性可接受(I2=57%，P=0.10)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，球結膜水腫是ICU病人暴露性角膜炎危險因素[OR=2.00，95%CI(1.43，2.79)，P<0.000 1]。詳見圖3。

2.3.2.2 眼瞼閉合不全

分析眼瞼閉合不全因素共5項研究[2，12-15]，研究間異質性可接受(I2=0%，P=0.43)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，眼瞼閉合不全是ICU病人暴露性角膜炎危險因素[OR=19.15，95%CI(17.10，21.45)，P<0.000 01]。詳見圖3。

2.3.2.3 每分鐘眨眼<5次

分析每分鐘眨眼<5次因素共2項研究[2，6]，研究間異質性可接受(I2=4%，P=0.31)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，每分鐘眨眼<5次是ICU病人暴露性角膜炎危險因素[OR=5.65，95%CI(3.63，8.80)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 眼部因素對ICU病人暴露性角膜炎影響的森林圖

2.3.3 治療因素

分析機械通氣因素共納入3項研究[6，12-13]，研究間異質性較大(I2=73%，P=0.01)，敏感性分析發現，當排除Werli-Alvarenga等[8]研究后，研究間異質性(I2=48%，P=0.14)降低，可能與該研究將不同類型角膜病變分組計算，得出結果出現偏倚有關。因此，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，機械通氣是ICU病人暴露性角膜炎危險因素[OR=6.77，95%CI(3.12,14.69)，P<0.000 01]。而機械通氣時間、使用神經肌肉阻滯劑和使用鎮痛藥的合并效應值差異無統計學意義。詳見圖4。

圖4 治療因素對ICU病人暴露性角膜炎影響的森林圖

2.3.4 其他因素

本研究還發現有多項其他影響ICU病人暴露性角膜炎的影響因素，但由于只有單篇文獻報道或數據難以合并，無法制作森林圖，其中可能還存在的危險因素包括血管疾病[6]、眼部分泌物增多[6]、平均通氣壓(MVP)[12]、膿毒癥[14]、行體外循環[16]、降鈣素原(PCT)>0.046 ng/mL[16]、白介素-6(IL-6)>7.0 pg/mL[16]、全身液體量失衡[17]、抗組胺類藥物[18]及阿托品[18]；保護性因素包括使用降壓藥[6]等。

3 討論

本研究納入的8篇文獻，均為英文文獻，NOS評分均在6分及以上，質量較高。納入的文獻中關于對暴露性角膜炎的評估工具，7篇文獻[2，7-8，12-15]報道熒光素染色后采用鈷濾鏡觀察，1篇文獻[6]采用護士人工觀察診斷，在觀察方式上存在一些差異，而人工觀察容易忽略一些細小的角膜裂痕；同時，本次納入的研究中，7篇文獻[2，6-8，12-13，15]納入的研究對象為成人，1篇文獻[14]為患兒，研究對象的年齡差異較大，這都是可能導致Meta分析中產生異質性的因素。

3.1 ICU病人病情越重越易發生暴露性角膜炎

一般資料因素中年齡增加、GCS評分低、SOFA得分高和APACHE Ⅱ得分高是ICU病人發生暴露性角膜炎的危險因素。GCS評分反映病人的意識狀態，SOFA評分用以評估病人器官功能衰竭的程度[19]，APACHEⅡ評分是重癥醫學科廣泛使用的危重病病情評價系統之一，其得分反映病人病情的嚴重程度，可預測病人的預后[20]。年齡越大、病情越重、意識狀態越差、預后越差的病人越容易發生暴露性角膜炎，這與國外學者Sansomes等[21]研究的ICU重癥病人暴露性角膜炎的發生與病情嚴重程度密切相關的結論一致。因此，針對以上危險因素，ICU醫護人員應給予危重癥病人眼部更多的關注和照護。然而有研究發現，在危重病人的護理環境中，醫護人員的大部分精力集中在威脅生命的問題上，未能對眼部問題給予充分重視[22]。因此，進一步加強醫護人員對重癥病人眼部問題及時、有效的預防、識別和管理至關重要。

3.2 眼部因素是ICU病人暴露性角膜炎發生的重要危險因素

重癥病人眼部因素中，眼瞼閉合不全、每分鐘眨眼次數<5次以及球結膜水腫是ICU病人發生暴露性角膜炎的危險因素。有研究發現，ICU病人肌肉松弛可減少眼輪匝肌的緊張性收縮，進而導致眼瞼閉合不全[17]；其中眼瞼不能完全閉合的病人中有70%患有角膜病變，這可能與角膜干燥、淚膜保護機制受限等原因，導致眼表面結構被暴露且易受到損傷有關[22]。同時，危重病人意識水平降低等因素可降低眨眼頻率，抑制保護性眨眼反射，增加了角膜干燥及暴露性角膜炎的風險[23]。治療因素中機械通氣是ICU病人發生暴露性角膜炎的危險因素，且本研究發現機械通氣時間與暴露性角膜炎的發生無明顯差異。有研究表明，正壓通氣能夠提高病人的靜脈壓力并減少眼組織血液的排出，從而引起結膜水腫，另氣管插管固定帶過緊，病人頭部未抬高等也會引起靜脈血流受阻引起結膜水腫，增加眼瞼閉合不全的風險，進而增加暴露性角膜炎和細菌感染性角膜炎的發生風險[24-25]。因此，做好ICU病人的眼部護理對于預防暴露性角膜炎的發生至關重要。

針對ICU病人的眼部護理，當前研究主要著力于眼部評估、眼部清潔、保持眼瞼閉合及角膜濕潤4個方面[26]。ICU病人應進行標準的眼部護理評估，包括醫源性眼科并發癥的風險評估、病人眼瞼閉合能力的評估以及是否存在疑似醫源性眼科并發癥的癥狀評估[27-28]。在清潔眼瞼時，應按無菌操作原則應用紗布或藥棉蘸取溶液拭去睫毛和眼瞼邊緣的分泌物，常用擦拭液為生理鹽水和滅菌水[29]。有研究提出,應2 h清洗或擦拭1次眼瞼，尤其是針對眼瞼不能完全閉合以及昏迷或大量使用鎮靜劑的病人[30]。保持眼瞼閉合和角膜濕潤的措施包括：用膠帶、紗布、潤滑劑等覆蓋眼部，眼部沖洗，應用人工淚液和眼藥水等，Rosenberg等[25,28]研究通過聚乙烯蓋或泳鏡等物質將眼睛與環境完全隔離以保護病人眼部，結果顯示其具有一定的效果。

3.3 其他危險因素仍有待研究

本研究發現對于神經肌肉阻滯劑的使用，有2篇文獻提供數據探討其風險性，合并效應值結果顯示無統計學意義，但有研究發現，長期使用神經肌肉阻滯劑可能會減少眨眼反射，因為其使用可能引起眼球松弛，從而導致睜眼時間延長，出現眼球干燥和角膜磨損[31]。同時，不同研究中鎮靜劑和鎮痛藥的使用并未得到一致結論。平均通氣壓、膿毒癥等多個因素由于只有單篇文獻報道或數據難以合并，還需進行更多研究進行更深入的探討。

3.4 研究的優點與不足

此次Meta分析與系統評價是第一次通過數據綜合對暴露性角膜炎的危險因素和保護性因素進行更為確切地分析、探討，可為臨床上對暴露性角膜炎高危風險人群的篩查與防控提供循證證據。與此同時，本研究也存在一些不足，主要體現在：①對相關風險因素文獻的查找范圍主要為觀察性研究；②應通過多種文獻類型對更多的保護性因素和危險因素進行深入研究；③一些指標的結果存在輕中度的異質性，在未來需進一步優化。

4 小結

綜上所述，ICU病人暴露性角膜炎的發生與多種因素有關，其中年齡增加、SOFA得分高、APACHE Ⅱ得分高、GCS評分低、球結膜水腫、眼瞼閉合不全、每分鐘眨眼<5次以及機械通氣可增加暴露性角膜炎的發生風險。在臨床實踐中，醫務人員應重點關注高齡、病情危重、機械通氣以及昏迷病人的眼部情況，尤其針對球結膜水腫、眼瞼閉合不全或每分鐘眨眼<5次的病人，做好眼部護理措施，預防暴露性角膜炎的發生。