苗醫(yī)弩藥針治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效及安全性的Meta分析＊

趙金龍 ，潘建科 ，李嘉暉 ，梁桂洪 ，曾令烽 ，羅明輝 ，楊偉毅 ，徐南俊 ，劉 軍

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/廣東省中醫(yī)院 廣州510120；3.廣東省中醫(yī)藥科學(xué)院 廣州 510120；4.廣東省第二中醫(yī)院/廣東省中醫(yī)藥工程技術(shù)研究院 廣州510095；5.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院 廣州 510405）

膝骨關(guān)節(jié)炎（Keen osteoarthritis, KOA）是一種常見的以膝關(guān)節(jié)軟骨退變、軟骨剝脫、軟骨下骨質(zhì)增生為特征的膝關(guān)節(jié)退行性病變，導(dǎo)致患者膝關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)不穩(wěn)、功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，是一個重大的公共衛(wèi)生問題[1-2]。膝骨關(guān)節(jié)炎好發(fā)于中老年人，65歲以上人群中發(fā)病率高達(dá)30%-50%[3-4]。流行病學(xué)統(tǒng)計表明[5]，中歐國家膝骨關(guān)節(jié)炎患病率為16.54%。2016年中國人群膝骨關(guān)節(jié)炎患病率調(diào)查結(jié)果表明[6]，中國人群膝骨關(guān)節(jié)炎總體患病率為8.1%，男性患病率約為5.7%，女性為10.3%，女性顯著高于男性。膝骨關(guān)節(jié)炎已經(jīng)成為人類面臨的一個高發(fā)疾病，對人們的生活、工作造成了極大的負(fù)面影響。

國際骨關(guān)節(jié)炎協(xié)會（OARSI）推薦膝骨關(guān)節(jié)炎的一線管理方案仍是保守治療，而非手術(shù)，這就強調(diào)了保守治療在膝骨關(guān)節(jié)炎的診療中的重要性[7]。弩藥針療法是一種“針”聯(lián)合藥液的外治法，為苗醫(yī)所常用[8]。弩藥針療法由弩藥以及弩針組成，其中弩針是仿古苗族所用的弩上之箭發(fā)展而來，弩藥則是參考古代苗族人射殺獵物而涂于箭上毒藥經(jīng)過減毒制作而成[8]。弩藥針療法在苗族民間應(yīng)用廣泛、歷史悠久，是苗醫(yī)眾多外治法中最為成熟的一種[8]。膝骨關(guān)節(jié)炎在苗醫(yī)中被稱為冷骨風(fēng)，為苗醫(yī)“風(fēng)氣癥”的病證范疇[9]。在苗醫(yī)“毒亂”學(xué)說的理論指導(dǎo)下，苗醫(yī)治療采用拔毒祛風(fēng)、通氣散血、疏通筋脈的治療原則[9]。近年來，苗醫(yī)弩藥針療法備受臨床關(guān)注，有部分臨床試驗及基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)該療法對于改善KOA患者疼痛、功能等方面具有較好的臨床療效[10-11]。

但目前仍缺乏大樣本、多中心的弩藥針治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床研究，不利于臨床的推廣應(yīng)用。本研究的目的是通過采用Meta分析定量評價的方法探討苗醫(yī)弩藥針治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效以及安全性，為臨床應(yīng)用和基礎(chǔ)研究提供循證依據(jù)。

1 材料和方法

本次Meta分析是嚴(yán)格遵循PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta Analyses）聲明進行[12]。

1.1 數(shù)據(jù)來源及檢索策略

兩位研究人員對中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Embase以及Cochrane Library共6個數(shù)據(jù)庫進行全面檢索。檢索時限為各個數(shù)據(jù)庫建庫至2021年12月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式建立檢索式對以上6個數(shù)據(jù)庫進行檢索。中文檢索詞包括“苗醫(yī)”、“弩藥”、“弩藥針”、“膝骨關(guān)節(jié)炎”、“膝關(guān)節(jié)炎”、“關(guān)節(jié)炎”；英文檢索詞包括“traditional Miao technique”、“crossbow needle”、“crossbow”、“Miao”、“knee osteoarthritis”、“knee osteoarthritides”、“Osteoarthritis”。以CNKI和PubMed數(shù)據(jù)庫中的檢索式為例：

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入病例均為膝骨關(guān)節(jié)炎，且文獻中須有明確的膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②試驗組采用苗醫(yī)弩藥針作為干預(yù)措施，或在對照組基礎(chǔ)上加用苗醫(yī)弩藥針進行治療干預(yù)，對照組采用普通針刺或其他基礎(chǔ)治療；③研究類型須為臨床隨機對照試驗；④文獻須報道臨床療效或安全性評價相關(guān)結(jié)局指標(biāo)；⑤文獻報道語言不作限制。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①原始數(shù)據(jù)不完整；②同一人群的重復(fù)研究結(jié)果。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評價

兩位研究人員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進行文獻篩選和數(shù)據(jù)提取。如有不同意見，則與第三位研究人員共同討論解決。研究者對納入文獻的相關(guān)數(shù)據(jù)進行標(biāo)準(zhǔn)化提取。提取數(shù)據(jù)包括研究基本信息（第一作者、出版年份、樣本量、年齡、弩藥液處方、療程等）、結(jié)局指標(biāo)以及文獻質(zhì)量評價相關(guān)信息。

文獻質(zhì)量評價采用Cochrane推薦的偏倚風(fēng)險評估工具2.0版本（RoB 2.0）[13]。該評價工具對5個領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險進行評估，如果5個領(lǐng)域的評估結(jié)果均為低風(fēng)險，則整體偏倚風(fēng)險低。如果其中任意一個領(lǐng)域的評估結(jié)果為高風(fēng)險，或多個領(lǐng)域內(nèi)的評估結(jié)果是可能存在風(fēng)險，則整體風(fēng)險高。除外上述2種情況的臨床隨機對照試驗則可能存在偏倚風(fēng)險。

1.4 數(shù)據(jù)分析

本次Meta分析應(yīng)用Review Manager 5.3 軟件（The Cochrane Collaboration, UK）進行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量通過加權(quán)平均數(shù)（Weighted mean difference, WMD）以及95%可信區(qū)間（Confidence interval, CI）表示，分類變量采用比值比（Odds ratio, OR）以及95% CI表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。I2用于評價數(shù)據(jù)合并的異質(zhì)性，I2＜50%表示異質(zhì)性較低，可以采用固定效應(yīng)模型分析；如I2＞50%表示異質(zhì)性較大，需通過隨機效應(yīng)模型校正并謹(jǐn)慎解釋結(jié)果。對于合并數(shù)據(jù)≥5篇文獻的結(jié)局指標(biāo)，本研究采用Stata 15.1軟件進行Egger及Begger檢驗以定量評估發(fā)表偏倚。

1.5 GRADE證據(jù)評價結(jié)果

采用GRADE評價方法對本研究涉及的結(jié)局指標(biāo)從研究的發(fā)表偏倚、局限性、間接性、不精確性以及不一致性共5個方面進行證據(jù)評級。并對本研究涉及的臨床隨機對照研究根據(jù)不降級、降一級、降兩級以及降三級分別評價為高質(zhì)量、中等低量、低質(zhì)量以及極低質(zhì)量。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索共獲得文獻144篇，其中中國知網(wǎng)56篇、萬方37篇、維普30篇、PubMed共6篇、EMBASE共7篇和Cochrane Librar共3篇。經(jīng)過去除重復(fù)文獻以及閱讀全文后，最終納入8篇文獻[14-21]，其中1篇為英文文獻[14]，其余7篇[15-21]為中文文獻。文獻檢索過程及剔除原因如圖1所示。本次研究納入的8篇文獻均為臨床隨機對照試驗，臨床證據(jù)等級均為1級。共納入病例935例，其中試驗組494例，對照組441例。納入的8篇文獻均以陽性對照組（普通針刺）作為比較。隨訪時間在3個月以內(nèi)。納入本研究的文獻基本特征見表1。

2.2 文獻質(zhì)量評價

本研究采用Cochrane隨機對照試驗偏倚風(fēng)險評估工具2.0對8篇納入文獻[14-21]進行文獻質(zhì)量評價。3篇文獻[14,19,21]總體評價均為低風(fēng)險。在盲法實施方面，8篇文獻[14-21]均說明了研究具體使用的隨機分配方法。在數(shù)據(jù)完整性方面，8篇文獻[14-21]均按研究方案進行文獻報道，并對隨訪、脫落的病例進行了確切的說明。在選擇性報道方面，5項研究[15-18,20]由于缺少必要信息進行選擇性報道評價，為不清楚風(fēng)險。以上文獻質(zhì)量評價結(jié)果表明本次納入研究的8篇文獻[14-21]的方法學(xué)質(zhì)量較高。納入的各項研究都充分采用了盲法進行臨床研究，對于排除臨床異質(zhì)性具有較高價值。各個研究的文獻風(fēng)險偏倚結(jié)果如圖2所示。

圖1 納入研究的流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.3 主要結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分

共有3項研究[15-16,19]比較了治療當(dāng)天和末次隨訪WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分的比較。兩個時間節(jié)點的3項研究間同質(zhì)性均較好，故均采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果表明在治療當(dāng)天（WMD=-2.33, 95% CI=-4.22 to -0.44）以及末次隨訪（WMD=-2.75, 95% CI=-4.27 to -1.23）的WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分比較上，弩藥針組比普通針刺組均評分更低，表明弩藥針組更能降低WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（圖3）。這表明弩藥針在改善膝關(guān)節(jié)疼痛、功能和生活質(zhì)量方面具有積極作用。

2.3.2 視覺模擬評分（VAS）

在VAS評分比較上，共有3項研究[15,17,21]報道了相關(guān)數(shù)據(jù)。研究結(jié)果表明，在治療結(jié)束當(dāng)天進行疼痛評分的比較上，弩藥針組與普通針刺組相比無明顯差異（WMD=-0.20, 95% CI=-0.67 to 0.27,P=0.40）。在末次隨訪對兩組進行疼痛評分比較，Meta分析結(jié)果提示弩藥針組比普通針刺組更能減輕患者疼痛感（WMD=-0.35, 95% CI=-0.69 to -0.02,P=0.04），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖4）。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

圖3 WOMAC評分的Meta分析森林圖

2.4 次要結(jié)局指標(biāo)

2.4.1 日本骨科協(xié)會評估治療分?jǐn)?shù)（JOA評分）

共有2項研究[15-16]報道了弩藥針組與普通針刺組JOA評分的比較。各研究間的同質(zhì)性較好，均采用固定效應(yīng)模型。Meta分析表明在治療當(dāng)天，弩藥針與普通針刺在JOA評分的比較上無明顯差異（WMD=0.38,95% CI=-1.92 to 2.68）。末次隨訪的JOA評分比較上，弩藥針組的評分高于普通針刺組（WMD=4.17, 95% CI=2.33 to 6.01），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（圖5）。

2.4.2 透明質(zhì)酸（HA）

共有2項研究[18,20]報道膝關(guān)節(jié)液中HA治療后的相關(guān)數(shù)據(jù)。各研究間異質(zhì)性較?。≒=0.28，I2=14%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，弩藥針組比普通針刺組更能提升患者膝關(guān)節(jié)液中HA的含量（WMD=4.34, 95% CI=3.20 to 5.49），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.00001）（圖6）。

圖4 VAS評分的Meta分析森林圖

圖5 JOA評分的Meta分析森林圖

圖6 HA含量的Meta分析森林圖

圖7 NO含量的Meta分析森力圖

圖8 不良反應(yīng)的Meta分析森林圖

表2 弩藥針治療膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）GRADE證據(jù)級別評價表

2.4.3 一氧化氮（NO）

共有2項研究[18,20]比較了膝關(guān)節(jié)液中NO治療后的相關(guān)數(shù)據(jù)。各研究間同質(zhì)性較好（P=0.30，I2=7%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，弩藥針組比普通針刺組更能降低患者膝關(guān)節(jié)液中NO的含量（WMD=-3.95, 95% CI=-5.00 to -2.90），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.00001）（圖7）。

2.4.4 不良反應(yīng)

共有2篇納入文獻[14-15]均報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況。兩項研究具有較好的同質(zhì)性（P=0.37，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析表明弩藥針與普通針刺相比在不良反應(yīng)的發(fā)生無明顯差別（OR=0.32, 95%CI=0.13 to 0.81），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.5）（圖8）。

2.5 發(fā)表偏倚

Begger以及Egger檢驗結(jié)果未發(fā)現(xiàn)弩藥針治療膝骨關(guān)節(jié)炎WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分發(fā)表偏倚的證據(jù)（P＞0.05）。

2.6 GRADE證據(jù)評價結(jié)果

對本次研究設(shè)計的6項結(jié)局指標(biāo)進行了GRADE證據(jù)等級評價。評級結(jié)果表明本次研究所涉及的指標(biāo)質(zhì)量均有待進一步提高。其中低質(zhì)量結(jié)局指標(biāo)有WOMAC評分、JOA評分以及不良反應(yīng)。極低質(zhì)量結(jié)局指標(biāo)為VAS評分、透明質(zhì)酸（HA）和一氧化氮（NO）。降級因素主要集中在不一致性、精確性以及局限性（表2）。

3 討論

膝骨關(guān)節(jié)炎是一種可以導(dǎo)致下肢殘疾，降低患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重影響中老年人身心健康的疾病[22]。隨著老齡化的加快，膝骨關(guān)節(jié)炎會逐漸成為常見病、多發(fā)病[23]，這是各個國家衛(wèi)生系統(tǒng)需要迎接的巨大挑戰(zhàn)。膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制仍不明確[24]，目前仍缺乏持續(xù)有效的保守治療方案。因此探索新的用于治療膝骨關(guān)節(jié)炎治療手段意義重大。

苗族醫(yī)學(xué)認(rèn)為膝骨關(guān)節(jié)炎的病因病機較為復(fù)雜，但不離“毒”以及“亂”兩個方面，且其認(rèn)為“無毒不致病，無亂不成疾”[8]。毒含有風(fēng)、濕、熱、冷等四種，并且可分為內(nèi)毒及外毒。苗醫(yī)認(rèn)為風(fēng)毒易于陳諸毒于筋脈，濕毒則易于生痰進而損筋脈，熱毒易于損筋傷脈，冷毒易于阻滯筋脈。而“亂”則使得人體氣血功能失常，致使筋脈骨失于溫煦濡養(yǎng)而發(fā)病[24]?；诖?，苗族醫(yī)學(xué)在膝骨關(guān)節(jié)炎的治療中強調(diào)以祛風(fēng)散寒，拔除邪毒，除濕經(jīng)絡(luò)，化瘀止痛為主[24]。苗醫(yī)弩藥針療法根據(jù)古代苗族先輩在打獵時在弓弩上涂毒藥而后進行改良治療疾病，對藥液進行反復(fù)減毒，通過“以毒攻毒”的手段改造成治療頑疾的有效外治法[8,25]。現(xiàn)有的弩藥液處方基本采用生草烏、白龍須、黑骨藤、大血藤、透骨香等特色草藥作為藥液提取原料，此類藥物具有祛風(fēng)除濕、疏通經(jīng)絡(luò)、活血化瘀止痛等功效，且配合弩針的針刺作用將弩藥液的有效成分注入皮肉經(jīng)脈之間，結(jié)合針與藥的優(yōu)勢[11,17-19]。許多高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗認(rèn)為，針刺對于改善膝骨關(guān)節(jié)炎的疼痛、功能以及提高患者生活質(zhì)量均有較好的臨床療效[26-28]。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)與普通針刺相比，弩藥針在降低WOMAC評分、提高JOA評分、增加膝關(guān)節(jié)液中HA含量以及降低膝關(guān)節(jié)液中NO含量均具有較好的優(yōu)勢。在安全性方面，弩藥針與普通針刺發(fā)生不良反應(yīng)均較少，兩者相比無明顯差異。弩藥針發(fā)生不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為施術(shù)部位皮膚紅腫、疼痛等輕微反應(yīng)。但由于本研究納入樣本量較少及納入文獻質(zhì)量一般，對于弩藥針治療不良反應(yīng)的評價需謹(jǐn)慎解讀。關(guān)于弩藥針治療膝骨關(guān)節(jié)炎的機制尚未充分明確。有動物實驗表明[10]，弩藥針療法可以通過抑制膝關(guān)節(jié)液中IL-1β以及TNF-α等炎癥因子的表達(dá)，進而下調(diào)滑膜組織中TRPV1、TRPV4等蛋白的表達(dá)，從而起到抑制膝骨關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)以及延緩病情進展的療效。目前關(guān)于弩藥針治療膝骨關(guān)節(jié)炎的機制研究仍較少，并且膝骨關(guān)節(jié)炎是多基因、多因素作用的疾病[29]，因此未來需要更多的基礎(chǔ)研究深入探討。通過總結(jié)本次研究發(fā)現(xiàn)，本次研究納入的臨床隨機對照試驗方法學(xué)質(zhì)量均較高，并且在不同的結(jié)局指標(biāo)比較中，各研究間的同質(zhì)性均較好，這表明本次Meta分析的可信度較高。此外，本次7篇納入研究關(guān)于弩藥針的治療療程、操作部位以及弩藥液的草藥處方均相對規(guī)范和統(tǒng)一，這十分利于該療法的臨床推廣以及不同中心對其臨床療效、機理機制進行深入驗證。此外，GRADE證據(jù)等級評價結(jié)果表明，本次研究所涉及的結(jié)局指標(biāo)評價質(zhì)量均較低，其中VAS評分、透明質(zhì)酸（HA）和一氧化氮（NO）為極低質(zhì)量。由此，相關(guān)臨床醫(yī)護人員對弩藥針療法的應(yīng)用應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者意愿以及醫(yī)療操作水平等因素審慎應(yīng)用。

本次研究的局限性：①盡管納入文獻的質(zhì)量較高，但研究總數(shù)、樣本量較少，可能會導(dǎo)致偏倚，未來研究應(yīng)該開展進一步的多中心大樣本臨床研究。②本次研究所納入的文獻報道的隨訪時間均較短，最長不超過3個月，這不利于推導(dǎo)弩藥針治療膝骨關(guān)節(jié)炎的中長期療效，因此開展長期的臨床隨訪具有必要性。③本研究納入的文獻均以傳統(tǒng)針刺療法作為對照組，而未選取常規(guī)應(yīng)用的非甾體抗炎藥等藥物療法作為陽性對照，這不利于明確弩藥針與常規(guī)藥物療法在療效及安全性上的差異，因此未來的臨床研究應(yīng)當(dāng)設(shè)計以公認(rèn)有效的藥物療法作為對照的隨機對照試驗，為弩藥針治療KOA提供更為明確的臨床證據(jù)。

本次研究結(jié)果表明，弩藥針在改善膝關(guān)節(jié)疼痛以及功能上比普通針刺可能具有潛在的臨床優(yōu)勢，并且兩者安全性相近。鑒于弩藥針療程、操作部位以及弩藥液處方相對標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，有利于臨床推廣應(yīng)用。為了進一步促進弩藥針的臨床研究、應(yīng)用，規(guī)范和研發(fā)符合醫(yī)療藥物使用標(biāo)準(zhǔn)的弩藥針?biāo)幰褐苿┦俏磥硇枰钊胙芯康姆较?。受限于納入文獻數(shù)量以及相關(guān)機理機制研究較少，未來可開展更多更高質(zhì)量的臨床及實驗研究加以證實。