清熱解毒方聯合二甲雙胍對代謝綜合征合并胰島素抵抗患者炎癥因子的影響＊

魯曉篝，張 意，苑素云，趙 博，鄭 蓉，張漫影

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院 上海 200032）

代謝綜合征（Metabolic syndrome，MS）又名“胰島素抵抗綜合征”是糖耐量減低或糖尿病、中心型肥胖（腹型肥胖）、脂代謝紊亂、高血壓等多種代謝異常發生于同一機體的臨床癥候群[1]。據世界衛生組織預測，目前世界上約10億的超重人口中，20%-25%患有MS，我國的代謝綜合征發病率也高達14%-18%[2-4]。近年來，隨著臨床及基礎研究的深入，MS被證實為冠心病和2型糖尿病的多重危險因素。MS患者的糖尿病、心血管疾病的發病率約為正常人的5倍[5]。MS的主要生理病理變化被認為與胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）有關，而IR的發病機制至今尚未闡明，部分學者認為，IR是一個慢性的亞臨床炎癥過程，全身的炎癥標志物在代謝綜合征中增加，會導致IR的發生[1]。近來研究表明，腫瘤壞死因子-α可引起全身性IR及β細胞分泌胰島素功能障礙。陳明衛等[6]進行TNF-α與2型糖尿病患者胰島素抵抗的關系的研究。證實TNF-α與胰島素抵抗指數呈正相關（P ＜0.05），表明炎癥因子TNF-α是糖尿病患者胰島素抵抗的獨立影響因素，可能是胰島素抵抗、2型糖尿病等疾病聯系關鍵的結論。代謝綜合征患者空腹血漿游離脂肪酸（Free fatty acids，FFA）高于正常人，研究表明FFA水平升高可致IR。近期研究證實血FFA增加會加重氧化應激以及炎癥反應[7]。炎癥因子會干擾機體的正常代謝過程，造成機體長期處于炎癥狀態，在長期的慢性刺激下導致胰島β細胞凋亡而引起IR[8-9]。近期研究證實[10]：胰島素抵抗患者體內炎癥反應與腸道菌群紊亂相互影響，加重胰島素抵抗。同時，研究表明炎癥因子的表達升高，會給妊娠期間胰島素抵抗的患者帶來較差的妊娠結局[11]，也會導致普通患者的骨密度減少，增加骨質疏松的發病率[12]。

中醫傳承者運用中草藥、針灸等治療方法，結合中醫理論治療代謝綜合征，取得了良好的療效，尤其對干預IR方面，受到越來越多學者的重視，有研究中從“疏肝溫膽”的思路出發，結合實驗室研究，指出：疏肝溫膽湯能夠有效改善患有IR的大鼠的糖代謝及脂質代謝情況，同時減輕其炎癥反應[13]。前期研究已經證實[14]：清熱解毒方聯合二甲雙胍能夠降低代謝綜合征合并胰島素抵抗患者的胰島素抵抗水平，同時改善患者的血糖、血脂指標，患者的臨床癥狀，且具有很高的安全性。但清熱解毒方對該類患者的炎癥因子水平的影響尚未被進一步證實。

本研究目的在于運用中醫“未病先防，既病防變”思想，基于中醫“異病同治”辯證方法，從“熱毒”理論出發，探討清熱解毒為基礎的中醫治法，在IR患者治療中的療效及安全性，明確清熱解毒治療在代謝綜合征患者IR治療中的意義以及觀察該方對此類患者炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019.1-2020.1這一年內上海中醫藥大學附屬龍華醫院、浦東新區人民醫院、金山區中西醫結合醫院收治的符合納排標準的患者66名，通過電腦產生隨機數，將患者按照（1∶1）的比例隨機分為實驗組和對照組，在治療過程中，治療組因患者出差無法按時復診脫落1例，對照組因患者自覺治療效果不佳，主動退出實驗脫落1例，最終有64例患者完成實驗隨訪。

1.2 研究方法

1.3 倫理

研究項目負責單位：上海中醫藥大學附屬龍華醫院，倫理批號：2018LCSY070號。中國臨床試驗注冊中心注冊號：ChiCTRUE1900026913.

1.4 納入標準

①年齡在18~75歲；②臨床確診為MS患者（至少符合其中3項：超重和（或）肥胖；高血糖；高血壓；血脂紊亂）[15]；③胰島素抵抗：胰島素抵抗指數（Insulin resistance index,HOMA-IR） ＞ 2.69；④符合中醫濕熱困脾證（主癥：胸脘腹脹、食后飽滿、頭身困重；次癥：形體肥胖、心胸煩悶、四肢倦怠、小便黃赤、大便不爽；舌紅苔滑膩、脈滑數；⑤自愿簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①對課題研究中所運用的中藥成分或對二甲雙胍有藥物過敏的患者；②曾經接受或正在接受MS相關治療的患者；③既往患有慢性胃腸道疾病的患者；④心肝腎功能不全的患者；⑤需要藥物治療的重度脂肪肝確診患者；⑥惡性腫瘤患者、其他嚴重臟器疾病患者；⑦目前正在妊娠或有妊娠計劃，以及哺乳期的婦女；⑧近1個月內出現糖尿病酮癥、酮癥酸中毒及感染患者；⑨正在進行其他臨床試驗研究的受試者；⑩有精神疾患，不能配合的患者。

1.6 剔除標準

①在研究中出現嚴重不良反應的患者，經由研究者判定需要終止試驗的；②出現其他并發癥或特殊生理變化，醫生判斷后不宜繼續試驗的；③受試者依從性差，無法按要求完成實驗者；④受試者主動要求退出的；⑤受試者未按照實驗要求接受治療及檢測的失訪者。

1.7 實驗方案

1.7.1 藥品及來源

①實驗組：清熱解毒方150 mL每日2次口服+二甲雙胍緩釋片（泰白）每次0.5 g每日3次口服；清熱解毒方：虎杖15 g、枸骨葉15 g、黃連6 g、白花蛇舌草15 g。草藥煎煮：每日水煎300 mL，每日1劑，分早晚餐前口服。②對照組：二甲雙胍緩釋片（泰白）0.5 g每日3次，口服；清熱解毒方由4味中藥組成，由龍華中草藥房代煎，水煎300 mL，每日1劑，分早晚各150 mL口服，囑托患者將中藥湯劑放置與4℃冰箱中冷藏保存，服用前取出，溫水水浴加熱或微波爐加熱后溫服；二甲雙胍緩釋片（泰白）由龍華醫院門診西藥房采購配發。

1.7.2 藥品的清點和依從性評估

每個病例試驗結束時，研究人員都應詳實記錄患者使用藥物的數量，判斷患者用藥的依從性。依從性 ＜ 80%，為依從性差。

手機端聯機或脫機，閘機端需要聯網，乘客用手機二維碼刷碼進出站，閘機聯機對后臺賬戶進行認證，二維碼不刷新進出站狀態。聯機認證對車站網絡要求高，交易速度較慢，影響通行能力，只適用于客流較少線路。目前北京、深圳、杭州、成都、寧波等城市采用聯機認證的方式。

1.8 觀察指標

1.8.1 炎癥因子IL-6、hs-CRP、TNF-α水平

取患者空腹血，采用ELISA法測定血清中IL-6、TNF-α水平，hs-CRP水平采用免疫透射比濁法檢測。

1.8.2 臨床療效

根據患者治療前后中醫癥候評分。計算中醫癥候積分，中醫癥候積分 ≥ 90%為臨床痊愈，70%-90%為臨床顯效，30%-70%為臨床有效，＜ 30%為無效。

1.8.3 其他指標

血尿常規、心電圖、肝腎功能電解質等安全性指標。

1.9 統計學方法

使用SPSS 19.0軟件分析實驗數據，計量資料采用均數±標準差（）描述，兩組數據之間若符合正態分布，則采用兩樣本T檢驗，若不符合正態分布則采用秩和檢驗。使雙側檢驗α設為0.05，當P＜ 0.05時認為兩組數據之間差別有統計學意義。

2 實驗結果

2.1 兩組基礎資料比較

實驗組與對照組在接受治療前性別、年齡、身高、體質量、身體質量指數（Body Mass Index，BMI）、血壓、血清甘油三酯以及高密度脂蛋白等指標均未見統計學差異（見表1）。從數據分析可見，實驗組與對照組中大部分患者均為肥胖患者（BMI ＞ 30 kg·m-2），且大部分患者血壓偏高、甘油三酯異常，符合MS的常見臨床表現。

2.2 兩組之間治療前后血糖及胰島素抵抗指數比較

實驗組與對照組進行8周的藥物治療后，胰島素抵抗指標均體現出明顯的下降，且具有統計學意義（P＜ 0.05），實驗組治療前后空腹血糖水平明顯下降（P＜ 0.05），對照組治療前后空腹血糖水平有所下降，但未體現出明顯的統計學差異。實驗組與對照組對比，治療前兩組的空腹血糖水平與胰島素抵抗指數均未見差異，治療后，實驗組空腹血糖水平及HOMA-IR均優于對照組，且具有統計學差異（P＜ 0.05）（表2）。可以推測，清熱解毒方聯合二甲雙胍治療能明顯改善受試者空腹血糖水平及胰島素抵抗指標，且效果優于單純使用二甲雙胍治療。

2.3 治療前后兩組炎癥因子比較

聯合用藥組治療前后患者的hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均有不同程度的下降（表3，圖1），且均體現出統計學差異（P＜ 0.05），對照組患者在治療前后TNF-α、IL-6水平均有所下降，體現出統計學差異（P＜ 0.05），但hs-CRP水平未見明顯改善；治療后實驗組與對照組之間，患者hs-CRP、TNF-α水平體現出差異（P＜0.05），且實驗組優于對照組。IL-6水平未體現出明顯統計學差異。可見清熱解毒法方聯合二甲雙胍治療，可以有效的改善代謝綜合征伴胰島素抵抗患者的hs-CRP、TNF-α以及IL-6水平，且在hs-CRP、TNF-α的改善水平上優于單純使用二甲雙胍治療。

表1 實驗組與對照組基礎資料對比（，n = 32）

表1 實驗組與對照組基礎資料對比（，n = 32）

images/BZ_145_1320_438_1729_780.pngPimages/BZ_145_1320_780_1591_894.png血清甘油三酯（mmol·L-1）高密度脂蛋白（mmol·L-1）images/BZ_145_1591_780_1729_894.png實驗組男/女（17/15）51 ± 12.78 170.34 ± 8.87 90.69 ± 15.34 31.16 ± 4.02 154.59 ± 10.25 91.72 ± 4.016 3.74 ± 2.62 1.16 ± 0.35對照組男/女（14/18）53.84 ± 11.37 167.75 ± 10.17 89.59 ± 13.43 31.81 ± 3.45 156.38 ± 6.97 90.72 ± 4.09 2.82 ± 2.99 1.23 ± 0.69 0.374 0.498 0.273 0.757 0.335 0.405 0.330 0.216 0.556

表2 兩組治療前后空腹血糖及胰島素抵抗指數（，n = 32）

表2 兩組治療前后空腹血糖及胰島素抵抗指數（，n = 32）

注：*表示同組治療前后有統計學差異，+表示不同組之間同一觀察時間段內有統計學差異，P ＜ 0.05。

胰島素抵抗指數10.29 ± 9.65 3.36 ± 1.80*10.50 ± 6.26 9.01 ± 7.99*+組別實驗組對照組時間治療前治療后治療前治療后空腹血糖（mmol·L-1）8.72 ± 3.25 6.30 ± 1.47*8.76 ± 2.75 7.90 ± 2.10+

表3 實驗組與對照組治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較（，n = 32）

表3 實驗組與對照組治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較（，n = 32）

注：*表示同組治療前后有統計學差異，+表示不同組之間同一觀察時間段內有統計學差異，P ＜ 0.05。

IL-6 7.69 ± 5.41 5.71 ± 2.56*8.69 ± 5.33 6.85 ± 4.25*組別實驗組對照組時間治療前治療后治療前治療后hs-CRP 3.62 ± 7.35 1.75 ± 1.87*2.02 ± 2.80 2.31 ± 2.95+TNF-α 11.34 ± 9.97 8.67 ± 6.56*14.78 ± 11.01 12.86 ± 9.89*+

2.4 實驗組與對照組治療前后中醫癥候積分及臨床療效對比

圖1 實驗組與對照組治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較

表4 實驗組與對照組治療前后中醫癥候積分（，n = 32）

表4 實驗組與對照組治療前后中醫癥候積分（，n = 32）

注：*表示同組治療前后有統計學差異，+表示不同組之間同一觀察時間段內有統計學差異，P ＜ 0.05。

中醫癥候積分35.50 ± 7.02 7.94 ± 8.06*37.56 ± 7.15 23.91 ± 11.84*+組別實驗組對照組時間治療前治療后治療前治療后

表5 實驗組與對照組治療前后臨床療效對比（n = 32）

圖2 實驗組與對照組臨床療效對比

治療后兩組中醫癥候積分均有下降，且體現出統計學差異（P＜ 0.05），治療后實驗組中醫證候積分較對照組下降明顯，具有統計學差異（P＜ 0.05）（表4）。治療后實驗組痊愈12例，顯效14例，有效3例，總有效率為91%，對照組痊愈1例，顯效4例，有效12例，有效率為53%。治療組在臨床療效上優于對照組，說明聯合使用清熱解毒方可以有效的改善患者的臨床癥狀（表5，圖2）。綜上，清熱解毒方聯合二甲雙胍治療可以明顯的減輕患者的臨床癥狀，優于單純的二甲雙胍治療。

2.5 安全性指標分析

兩組患者在均未出現嚴重的不良反應，安全性指標均未見明顯異常。少數患者描述初期服用藥物時出現輕微胃腸道反應，如：腹脹、腹瀉。但密切觀察1-2周后患者癥情自行好轉。

3 討論

代謝綜合征（MS）是機體內多種代謝過程異常的臨床綜合征，IR是代謝綜合征的核心環節，近年來，越來越多的研究者開始關注代謝綜合征與胰島素抵抗的臨床治療。大量的研究指出，炎癥因子通過影響機體的脂肪組織、肝臟、骨骼肌、心血管、下丘腦、胰島等機體多部位的代謝，造成了全身綜合性的代謝異常從而造成了代謝綜合征的發生和發展[16]。代謝綜合征伴胰島素抵抗的發病機制可能為機體的慢性炎癥反應。

TNF-α是一種促炎因子，能夠激活單核巨噬細胞及脂肪細胞分泌，在機體的肥胖以及肥胖誘發的一系列臨床疾病方面發揮著重要的作用，TNF-α與MS的發生和發展密切相關，是影響胰島素抵抗的獨立危險因素[17]。有研究者通過實驗證實血漿TNF-α的升高能夠造成胰島素抵抗[18]。超敏C反應蛋白（hs-CRP），是機體炎癥反應的重要提示蛋白之一，可以通過氧化應激過程介導MS的各個病理階段，hs-CRP是MS的獨立危險因素[19]。范勝男等[20]證實，炎癥因子TNF-α、CRP共同作用于MS，其機制可能是CRP的基因1059 G/C、2147 T/C、717 T/C三個位點有關。IL-6具有一定的細胞毒性，參與代謝綜合征的各個組分，如：肥胖、高血壓、高脂血癥等，具有促炎作用，與胰島素敏感性、胰島素抵抗之間存在一定的相關性，能夠提高其他炎癥因子的合成及釋放，促進全身炎癥因子的發展，加重了MS的發展。

代謝綜合征是一種復雜的多系統疾病，在中醫整體觀念的指導下，通過辨證論治能夠更好的改善代謝綜合征患者的臨床癥狀。此病類似于中醫中“消渴”、“胸痹”、“濕阻”等疾病[21]。古人認為先天不足、飲食不節、情志失調等原因均可致本病。部分中醫學者認為[22]，熱、瘀、痰、濕為代謝綜合征的重要病因，也是其發展的重要病理基礎。

清熱解毒方由虎杖、枸骨葉、黃連、白花蛇舌草組成，經長期的臨床運用，發現其可以有效改善代謝綜合征伴胰島素抵抗患者的臨床癥狀。方中虎杖，具有祛風利濕清熱、散瘀定痛等功效；枸骨葉，可清熱解毒、補益肝腎、祛風止痛；白花蛇舌草，具有清熱解毒、消癰散結、利尿除濕功效；黃連，具有清熱燥濕、瀉火解毒等功效。全方具有清熱解毒，除濕祛痰之功效。

本研究通過觀察聯合使用清熱解毒方及二甲雙胍的MS伴胰島素抵抗患者治療8周后的改變，發現實驗組與對照組的空腹血糖水平及胰島素抵抗指數均有所改善，實驗組優于對照組。兩組患者治療后TNF-α及IL-6水平均較治療前下降，體現出統計學差異（P＜ 0.05），與此同時實驗組對hs-CRP也有明顯的改善作用。治療8周后，實驗組較對照組能更為有效的改善患者的hs-CRP、TNF-α水平，體現出統計學差異（P＜ 0.05）。可以推測清熱解毒方能夠緩解MS伴胰島素抵抗患者的炎癥水平，其可能機制為通過影響CRP基因與TNF-α的交互作用達到降低炎癥因子水平的效果。聯合使用清熱解毒方也能夠很好的改善患者的空腹血糖、胰島素抵抗指數及中醫癥候積分，獲得較高的臨床治療有效率。

本研究探討了清熱解毒方對代謝綜合征合并胰島素抵抗患者的炎癥因子的影響，提示“清熱解毒法”治療代謝綜合征合并胰島素抵抗患者可能是通過降低患者的炎癥水平，從而達到治療效果。為進一步研究清熱解毒藥物及方劑對代謝綜合征患者的治療機制方面提供了新的思路。同時，由于清熱解毒方的療效明確且無明顯副作用，值得廣大臨床工作者在辨證施治的基礎上進行臨床運用及推廣。

本研究側重關注清熱解毒方聯合二甲雙胍對代謝綜合征伴胰島素抵抗患者的炎癥因子的影響，對該類患者的血壓、血脂以及BMI等其他指標未進行進一步的深入探討。缺乏進一步的實驗室研究，無法進一步闡述清熱解毒方聯合二甲雙胍改善患者炎癥因子的生理機制。希望在此后的進一步研究中獲得改進。

4 結論

綜上所述，清熱解毒方聯合二甲雙胍治療代謝綜合征伴胰島素抵抗患者較單純使用二甲雙胍治療效果更顯著，同時，聯合用藥能夠降低患者炎癥因子（hs-CRP、TNF-α、IL-6）的表達，尤其是在 hs-CRP、TNF-α的改善方面，效果優于單純二甲雙胍治療，還能有效改善患者臨床癥狀，值得臨床推廣。完善實驗室研究，充分探究胰島素抵抗的復雜機制，開展大樣本、多中心的臨床研究將是以后研究方向。