腫瘤壞死因子抑制劑相關吉蘭-巴雷綜合征：基于FAERS的風險信號挖掘與評價

范倩倩，胡揚，趙彬，宮建

(1.中國醫學科學院北京協和醫院藥劑科，北京 100730；2.沈陽藥科大學藥物流行病與臨床藥物評價課題組，沈陽 110016)

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)主要由活化的單核-巨噬細胞和淋巴細胞產生，通過與其受體結合進而在細胞增殖與凋亡、炎癥反應、免疫調節等多種病理生理過程中發揮關鍵作用，也因此成為藥物研發的重要靶點。1998年第一個TNF抑制劑(TNF inhibitor，TNFis)英夫利西單抗通過美國食品藥品管理局(FDA)批準后，依那西普、阿達木單抗、培塞利珠單抗、戈利木單抗等多個藥品陸續在國內外上市。二十余年來，TNFis適應證不斷拓展，已在類風濕關節炎、強直性脊柱炎、潰瘍性結腸炎、銀屑病等多種炎性疾病治療中取得顯著療效[1]。然而，盡管該類藥品一般情況下耐受性良好，但嚴重不良反應也時有發生，其中包括神經系統損傷[2]。吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre Syndrome，GBS)是一類免疫介導的急性炎性周圍神經病，嚴重者可遺留持久性神經功能障礙甚至死亡[3]。近年來，已有使用TNFis后發生GBS的病例報道[4-5]，但數量仍十分有限，尚缺乏基于大規模真實世界監測數據的安全性分析；此外，對于接受不同TNFis治療GBS的發生風險是否存在差異也知之甚少。鑒于此，本文通過收集FDA不良事件報告系統(FDA Adverse Event Reporting System，FAERS)數據，對TNFis相關GBS的主要特征進行梳理，并對其進行風險信號的挖掘與評價，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 本文數據來源于FAERS數據庫，研究時間段為2004年第一季度至2020年第一季度。FAERS屬于自發呈報系統，涵蓋了世界各國的醫療衛生專業人士、藥品生產企業、藥品使用者等報告的藥品不良事件及用藥差錯信息，是藥品上市后安全性監測的重要工具[6]。FAERS共包含7個ASCII格式的子數據庫：人口學信息(DEMO)、藥品信息(DRUG)、不良事件信息(REAC)、患者結局(OUTC) 、報告來源(RPSR)、治療時間(THER)和用藥指征(INDI)，均用于本研究。研究時間段內，自FAERS數據庫共收集到14 109 755例不良事件報告。根據FDA建議的方法，即當CASEID相同時選擇最后的FDA_DT，當CASEID與FDA_DT均相同時選擇較高的PRIMARYID[7]，進行重復數據篩查與去除；去重后，用于本研究的有效不良事件報告為11 846 053例。

1.2藥品名稱與不良事件定義 本研究針對目前已獲FDA批準并在我國上市的5種TNFis進行評估，包括：依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗、培塞利珠單抗和戈利木單抗。由于FAERS數據庫中的藥品名稱為報告人手工錄入，故通過MICROMEDEX?(Index Nominum)藥品字典庫選取上述TNFis的通用名及商品名作為藥品名稱檢索關鍵詞(表1)，限定上報藥品的ROLE_COD為首要懷疑藥品(primary suspect drug)。

表1 TNFis通用名及商品名Tab.1 Generic names and brand names of TNFis

鑒于FAERS數據庫中不良事件均采用《ICH國際醫學用語詞典》(Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA)首選語(Preferred Terms，PTs)進行編碼，本研究采用MedDRA 21.1中GBS相關PTs，包括：Guillain-Barre Syndrome(10018767)、Miller-Fisher Syndrome(10049567)、Acute inflammatory demyelinating polyradiculopathy(10067604)、Acute motor axonal neuropathy(10076658)、Acute motor-sensory axonal neuropathy(10076657)，作為不良事件檢索關鍵詞。

1.3數據挖掘 采用報告比值比(reporting odds ratio，ROR) 法對TNFis相關GBS不良事件進行風險信號挖掘與評價。ROR是比例失衡分析(disproportionality analysis)方法之一，可估算自發呈報系統中TNFis相關GBS與其他藥品相關GBS的比值，若該比值超過規定閾值，即比例失衡，則提示TNFis與GBS不良事件之間存在關聯，產生風險信號。ROR是一種有效的信號檢測工具，特別是對發生率低的藥品不良事件更是如此，研究顯示該法在靈敏度和早期預警方面優于其他信號檢測方法[8]。ROR的計算公式和信號生成條件如下：ROR=(a/b)/(c/d)，95%CI=eln(ROR)±1.96(1/a+1/b+1/c+1/d)0.5。其中，a代表TNFis相關GBS不良事件報告數，b代表其他藥品(除TNFis)相關GBS不良事件報告數，c代表TNFis相關其他不良事件(除GBS)報告數，d代表其他藥品(除TNFis)相關其他不良事件(除GBS)報告數。當a≥3且ROR的95%CI下限>1時，藥品與不良事件之間的相關性具有統計學意義，即產生信號。通常，ROR數值越大，提示相關性越強[9]。

1.4統計學方法 對TNFis相關GBS不良事件報告的主要特征進行描述性分析。其中，GBS發生時間定義為EVENT_DT(事件發生日期)和START_DT(用藥開始日期)之間的時間段，排除錄入不準確或錯誤日期的報告。根據FAERS報告規范，統計GBS不良事件結局的分布情況，即不良事件可能是以下一種或多種結局：死亡、威脅生命、導致入院或住院時間延長、導致殘疾、先天畸形、需要干預以預防永久性損傷，以及其他重要醫學事件。應用SAS 9.4(SAS Institute Inc，Cary)版軟件進行數據挖掘及統計學處理。

2 結果

2.1不良事件的報告情況 2004年第一季度至2020年第一季度，FAERS數據庫中以TNFis為首要懷疑藥品的不良事件報告病例共1 077 164例，其中GBS 330例，占比0.03%。半數以上報告來源于美洲(59.70%)，其次為歐洲(27.88%)；主要上報者為醫療衛生專業人士(75.76%)；每年上報約10至30余例不等。見表2。

表2 TNFis相關GBS不良事件的報告情況(FAERS，2004年第一季度至2020年第一季度) Tab.2 Characteristics of TNFis-related GBS reports (FAERS, 1st quarter 2004 to 1st quarter 2020)

2.2不良事件的患者特征 使用TNFis后發生GBS的患者，女性略多于男性，以45～64歲年齡組人數最多(26.97%)，平均年齡(51.67±15.96)歲。就原發病而言，半數以上(56.06%)為關節炎性病變，其中包括類風濕關節炎(129例)、銀屑病性關節炎(28例)、強直性脊柱炎(25例)和未特指的關節炎(3例)；其次為炎性腸病(16.97%)和銀屑病(12.42%)等其他炎性疾病。見表3。

表3 TNFis相關GBS不良事件的患者特征(FAERS，2004年第一季度至2020年第一季度) Tab.3 Characteristics of patients suffered from TNFis-related GBS (FAERS, 1st quarter 2004 to 1st quarter 2020)

2.3不良事件的發生與轉歸 GBS不良事件的發生時間在患者接受TNFis治療后數天至數年不等，中位發生時間為248(四分位數64.75，726.75) d。>2/3的患者均入院治療或延長住院時間，>10%的GBS事件威脅生命或導致殘疾，約5%患者死亡，見表4。

表4 TNFis相關GBS不良事件的轉歸(FAERS，2004年第一季度至2020年第一季度) Tab.4 Outcomes of TNFis-related GBS (FAERS, 1st quarter 2004 to 1st quarter 2020)

2.4不良事件信號檢測 在研究時間段內，FAERS數據庫中5種TNFis均有用藥后發生GBS的不良事件報告，其中報告數量最多者為阿達木單抗(130例)，其次為依那西普(110例)和英夫利西單抗(76例)。通過ROR法進行分析，結果提示英夫利西單抗和阿達木單抗產生GBS風險信號，其中英夫利西單抗ROR值最高，信號最強，見表5。

表5 不同TNFis與GBS不良事件的RORs(FAERS，2004年第一季度至2020年第一季度) Tab.5 RORs of different TNFis with GBS (FAERS, 1st quarter 2004 to 1st quarter 2020)

3 討論

GBS臨床表現為多發神經根及周圍神經損害，發病率(0.4～2.5)/10萬，包含多種亞型，如：急性炎性脫髓鞘性多發神經根神經病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy)、急性運動軸索性神經病(acute motor axonal neuropathy)、急性運動感覺軸索性神經病(acute motor-sensory axonal neuropathy)和Miller-Fisher綜合征(Miller-Fisher Syndrome)等。GBS發病前可有前驅因素，如：感染、手術、疫苗或藥物暴露等[3]。近年來，TNFis藥物治療后發生的GBS不良事件引起越來越多關注。然而，由于該類不良事件發生率低，藥品上市前臨床試驗受觀察人群、隨訪時間等條件限制而難以對其充分評估。上市后雖已有多篇該類不良事件的病例報道[4-5]，但一方面數量有限而不足以產生警戒信號，另一方面缺乏不同TNFis相關風險的比較研究。鑒于此，探索真實世界中TNFis相關GBS的發生特點和風險具有重要意義。

在本研究所收集的TNFis相關GBS不良事件報告中，主體上報人群為醫療衛生專業人士，每年上報數量少，10～30例，符合GBS發生率低的特點。報告主要來源于為美洲和歐洲，而亞洲人群數據相對缺乏，提示此次分析結果在我國本土應用時還有待進一步評估。從患者人口學特征看，女性略多于男性，平均年齡為(51.67±15.96)歲，原發病半數以上(56.06%)為關節炎性病變。SHIN等[10]曾在2004年9月對FAERS數據庫進行了檢索，收集到15份TNFis相關GBS不良事件報告，女性多于男性，平均年齡56歲，原發病以類風濕性關節炎最多。可見盡管報告數量少，但患者特征與本次研究結果有相似趨勢。

結果顯示，TNFis相關GBS不良事件的發生時間在患者接受治療后數天至數年不等。根據目前數量有限的病例報道，TNFis治療后GBS發生時間變異性較大[4-5，11-12]，SHIN等[10]研究顯示GBS中位發生時間為用藥后4個月，最長者可達2年。通過對GBS病例的轉歸分析發現，整體符合GBS疾病特征[13]。BOUCHRA等認為，GBS的轉歸與嚴重程度相關，從數周內獲得完全緩解到數月后治療仍無反應的情況均可能發生[5]。

經文獻檢索，目前TNFis相關GBS的病例報道所涉及藥品包括依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗和戈利木單抗[4-5，11-12]，其中英夫利西單抗報道最多[14]，尚未見培塞利珠單抗相關報道。本研究通過調取近16年來FAERS數據，發現5種國內外常用TNFis均有使用后發生GBS的不良事件報告，提示當前文獻存在報道不足的情況。僅從數量看，阿達木單抗報告最多，其次為依那西普和英夫利西單抗。進一步采用ROR法對上述不同TNFis相關GBS進行分析，結果提示英夫利西單抗和阿達木單抗產生GBS風險信號，其中英夫利昔單的GBS ROR值最高，信號最強。然而，需注意的是，信號檢測結果應謹慎解釋。對于沒有顯示GBS信號的TNFis，并不意味著不存在該方面風險，原因在于ROR值的計算是基于上報的不良事件，而非真實發生的不良事件，諸多因素均可能影響不良事件的報告，如：藥品上市時間的早晚、對藥品不良反應的認知程度等。因此，持續的藥品上市后監測至關重要，只有從真實世界中收集更多更廣泛的數據才能更加趨于全面地了解藥物的安全性。

TNFis誘發GBS的機制尚不明確。有學者推測TNFis的使用破壞了外周神經系統中TNF與其抗體、TNF與其他細胞因子之間的平衡，使得髓鞘特異性T細胞活性增強，引起外周神經系統持續的免疫損傷，進而導致GBS發生；此外，TNFis可能增加感染的發生風險和嚴重程度，誘發機體對感染的免疫反應，進而觸發GBS等[14-15]。根據英國風濕病學會指南，使用TNFis時，若出現脫髓鞘性疾病，應立即停藥并轉診至專科醫生處治療[16]。靜脈注射免疫球蛋白和血漿交換治療對GBS可能有效[3]。然而，目前關于GBS好轉或痊愈后是否可以重新開始使用原TNFis或換用其他種類TNFis仍存在爭議，曾有再次用藥后再次出現神經系統損傷的報道[11]。建議有脫髓鞘病史的患者，應避免使用TNFis；在使用TNFis治療期間，宜注意監測神經系統功能[16-17]。

本研究存在一定的局限性。首先，FAERS數據庫為自發呈報系統，可能存在報告不足、項目缺失、錄入錯誤等問題，導致無法對不良反應報告的所有項目進行精準分析；第二，風險信號意味著懷疑藥品與不良事件之間具有統計學關聯，并不能夠確立因果關系；第三，由于數據庫只能反映不良事件的上報情況，而非真實發生情況，故該類事件在整體人群中的發生率仍需進一步研究。

綜上所述，本研究基于對FAERS大數據的挖掘與分析，較為全面地顯示了真實世界中TNFis相關GBS不良事件的主要特征，明確了不同品種TNFis在誘發GBS風險方面可能存在差異，當前數據提示英夫利西單抗和阿達木單抗具有風險信號，仍需持續的不良反應監測和進一步的臨床研究去證實。