頑固性炎癥性腸病的治療進展

滕廣勤

摘要：炎癥性腸病作為臨床常見免疫功能紊亂所致慢性頑固性胃腸道炎性疾病，常見為克羅恩病、潰瘍性結腸炎，頑固性炎癥性腸病伴有多種腸外表現，涉及消化系統、泌尿生殖系統、肌肉骨骼、肺及心臟等，會降低患者生活質量。當前針對頑固性炎癥性腸病相關治療作為改善臨床癥狀，提高預后重要措施。本文基于臨床文獻研究基礎上就其治療情況如下分析，以期為后續學者深入探討提供理論依據。

關鍵詞：頑固性;炎癥性腸病;治療

【中圖分類號】R516.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）06--01

炎癥性腸病為一組累及腸道慢性非特異性炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎、克羅恩病。亞洲作為欠發達地區，過去認為是炎癥性腸病發病率偏低地區，近些年來亞洲地區炎癥性腸病發病率呈現上升趨勢。調查結果顯示[1]，中國作為亞洲炎癥性腸病發病率最高國家，當前國內炎癥性發病率發病率為3.44/10萬。當前針對炎癥性腸病病因、發病機制目前尚未完全清除，一般認為與多種因素相關聯，包括環境、遺傳、感染及免疫等[2]。當前炎癥性腸病包括潰瘍性結腸炎、克羅恩病，疾病特點為治愈難度大、復發率高，當前認為疾病與結腸癌發生相關聯，潰瘍性結腸炎被世界衛生組織列為現代難治性疾病之一，受到醫學界廣泛關注。當前針對炎癥性腸病治療方式較多，包括藥物治療、手術治療等[3]。本文就頑固性炎癥性腸病治療進展如下綜述。

1.西醫治療

氨基水楊酸：氨基水楊酸常見為口服5-氨基水楊酸制劑，可用于輕度至中度活動性潰瘍性結腸炎治療中，最早用于類風濕關節炎患者中，臨床應用過程中發現可緩解炎癥性腸病患者癥狀。研究指出[4]，每日予以2.4g氨基水楊酸制劑口服治療可有效安全治療輕度或中度潰瘍性結腸炎患者，且藥物沒有發現不良反應發生率。但當前研究指出[5]，5-氨基水楊酸制劑僅改善克羅恩病急性發作，針對小腸克羅恩病患者無顯著作用。糖皮質激素：糖皮質激素應用于潰瘍性結腸炎具有明顯治療作用，藥物與細胞核內糖皮質激素受體相互作用，發揮調解免疫反應能力，上述受體能抑制黏附分子表達及炎癥細胞向腸道運輸。研究指出[6]，糖皮質激素應用于潰瘍性結腸炎、克羅恩病中均發揮著顯著成效，布地奈德、氫化可的松及強的松在治療潰瘍性結腸炎發揮一定成效。甲氨蝶呤：作為免疫性疾病、癌癥免疫調節劑，在類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等疾病治療中，甲氨蝶呤抑制幾種參與葉酸代謝途徑酶發揮治療作用，高劑量甲氨蝶呤可抑制二氫葉酸還原酶，達到殺滅癌細胞、抑制癌細胞增殖作用，低劑量甲氨蝶呤抑制幾種與炎癥調控相關葉酸所依賴酶實現炎癥性腸病治療作用。托法替尼：作為一類口服JAK抑制劑，可廣泛抑制JAK激活，但優先抑制JAK1和JAK3，可用于類風濕關節炎等自身免疫性疾病治療。托法替尼可抑制JAK/STAT信號通路激活，調節下游炎癥因子產生并達到治療自身免疫性疾病目的。

2.生物治療

隨著醫學不斷發展，新型生物制劑可應用于炎癥性腸病治療中，包括整合素抑制劑，包括那他珠單抗、維多珠單抗、白細胞介素等。腸道慢性炎癥主要是由于淋巴細胞浸潤腸道黏膜所致，T淋巴細胞從淋巴器官到腸道炎癥部位轉化是由趨化因子和選擇素介導，T細胞表面整合素與內皮細胞表面配體黏附，最后進入腸道組織。整合素抑制劑選擇性靶向歸巢過程涉及黏附分子，防止腸道淋巴細胞浸潤。那他珠單抗作為重組人源化單克隆抗體，抑制淋巴細胞的α4整合素并防止T細胞遷移至組織，減輕炎癥過程。但藥物治療中不良反應包括頭痛、輸液反應等，但癥狀表現較輕。藥物可導致進展性多灶性白質腦病，限制臨床應用。維多珠單抗作為人源化單克隆抗體，通過靶向作用于腸道T細胞表面α4β7整合素，阻止與MAdCAM-1結合，選擇性抑制淋巴細胞浸潤至腸粘膜，減輕腸道炎癥反應[7]。當前藥物在誘導和維持炎癥性腸病緩解方面有效。2014年維多珠單抗被批準用于中重度炎癥性腸病治療，其臨床反應率為98.00%、緩解率為90.00%。Etrolizumab作為人源化單克隆抗體，可選擇性結合整合素α4β7和αEβ7的β7亞基，防止其與MAdCAM-1和上皮細胞鈣黏蛋白相互作用，并破壞白細胞遷移至腸道組織，減輕炎癥[8]。同時藥物具有良好安全性及耐受性，在I期、II期試驗中，治療組及對照組不良反應比例相當，嚴重不良事件少見[9]。

3.中醫治療

炎癥性腸病作為一種需要長期治療疾病，不僅僅需要辨證論治，仍需與疾病分期、分段相結合。活動期選擇祛邪為主，緩解期則以補虛為要。治法方面活動期祛邪為主，治宜清熱解毒利濕、祛腐化濁、護膜生肌，緩解期選擇扶正為主，治療上補虛益氣健脾、和血寧血、養血止血。清熱利濕作為疾病主要治則，貫穿于疾病始終。發作期選擇苦參、蒲公類、連翹發揮清熱解毒、消腫散結兼利濕，白頭翁、馬齒覽清熱解毒、涼血消腫祛瘀。白及、白蘞等藥物止血祛腐、護膜生肌，檳榔、厚樸行氣破痔、通腑降濁止痛。緩解期出現氣血虧虛之證，選擇人參、黨參補氣健脾，當歸、三七和血寧血、化瘀止痛。病程日久傷陰者選擇玄參、太子參清熱滋陰生津，或以龜甲、鱉甲滋陰潛陽。中醫外治療法中，穴位貼敷在潰瘍性結腸病中有記載，外敷法主要治療虛寒痢，選擇中藥艾葉、吳茱萸、千姜等藥物[10]。另患者多伴有結腸黏膜充血水腫、潰瘍糜爛等病理改變，灌腸法可避免胃腸道吸收不良所致藥效下降及藥物對胃腸道刺激不良反應，直達病變所在，局部藥物濃度較高、起效快等優點。

4.手術治療

針對部分因并發癥、藥物治療失敗等因素需要接受外科手術治療。克羅恩病針對手術病變腸管切除范圍上，初期階段為切除所有病變腸管，但術后腸道過短不滿足正常營養吸收需求。20世紀80年代提出切緣的顯微病變并非為復發的決定性因素，廣泛切除沒有必要且有潛在危害，建議宏觀未受累的腸段限制性切除并建立吻合口。當前對吻合方式相關研究中，端端吻合、端側吻合及側側吻合均不能理想預防術后復發。2011年提出系膜緣吻合方式，借由切割縫合器橫切腸段并縫合兩殘端形成支撐，維持吻合口直徑與尺寸，接著在兩殘端的對腸系膜緣縱向切開，并橫向行近端-遠端測-側吻合。吻合方式因獨特支撐結構隔開吻合口與腸系膜，避免始于腸系膜炎癥影響吻合口，降低吻合口復發風險。而潰瘍性結腸炎手術方式上常見為全結腸切除后直接行回腸肛管吻合術，后又將“Kock可控性儲袋”與直腸黏膜切除術相結合，形成最初的全結直腸切除+回腸儲袋肛管吻合術術式，直至現階段，依然作為潰瘍性結腸炎外科主要手段。術式可分為一次、二次或三次完成，經驗豐富及腹腔條件良好者可一次實施，針對由危險因素推薦三七手術。當前擇期手術多選擇二期術式，目前國內外逐漸改良二期手術，實施結腸次全切除、閉合直腸殘端埋入腹壁皮下，6～8個月后實施直腸切除、儲袋制作及無回腸造口的回腸儲袋肛管吻合術，可有效降低術后吻合口瘺發生率。

5.小結

炎癥性腸病發病因素包括免疫機制、環境、飲食等多個方面相關聯，當前疾病特點為復發率高，當前臨床治療上多選擇藥物治療，常見為氨基水楊酸鹽、糖皮質激素以及免疫調節劑等，隨著生物制劑及中醫學不斷發展，同樣被用于炎癥性腸病治療中發揮著顯著成效。針對部分效果控制欠佳患者，可選擇手術治療。當前對臨床醫師而言，需依據患者特點合理選擇治療方案，最大程度控制疾病進展，改善預后。

參考文獻：

[1]李紅蓮，張峻，柳汝明，等. 硫嘌呤聯合5-氨基水楊酸類藥物與單用硫嘌呤類藥物用于炎癥性腸病療效和安全性比較的Meta分析[J]. 醫藥導報，2021，40（8）：1105-1112.

[2]郭琳，耿燕，岳遠佳，等. 猴頭菌粉與5-氨基水楊酸聯用抑制小鼠急性潰瘍性結腸炎并提高腸道共生菌Parabacteroides distasonis[J]. 菌物學報，2021，40（5）：1148-1159.

[3]周玉玲，羅真春，劉坤，等. 炎癥性腸病合并自身免疫疾病臨床特征及藥物治療[J]. 中國藥業，2019，28（15）：38-40.

[4]朱先蘭，劉高雙，朱葉，等. 炎癥性腸病合并自身免疫病54例的臨床特征及藥物選擇分析[J]. 中華消化雜志，2016，36（10）：681-685.

[5]盧永生，岳小勇，莊逸瀚，等. 甲氨蝶呤在炎癥性腸病中的治療應用[J]. 汕頭大學醫學院學報，2020，33（1）：57-59.

[6]欒興龍，蘇峰，程元星. 長期甲氨蝶呤治療硫唑嘌呤干預無效型潰瘍性結腸炎的臨床研究[J]. 中華結直腸疾病電子雜志，2018，7（2）：141-144.

[7]王蓉，唐源. 生物制劑在炎癥性腸病治療中的應用分析[J]. 現代消化及介入診療，2021，26（8）：1068-1071，1074.

[8]張巧巧，惠建萍. 基于”口腔-腸道微生物失衡”-炎癥性腸病的中醫藥干預[J]. 現代中西醫結合雜志，2021，30（31）：3530-3534.

[9]何植，葉峰，張國新. 腸道菌群在抗腫瘤壞死因子-α生物制劑治療炎癥性腸病中的作用[J]. 胃腸病學和肝病學雜志，2021，30（1）：16-20.

[10]雷兵，楊太旺，黃紅恩，等. 中藥結腸透析對慢性腎臟病3～5期患者微炎癥、營養狀態的影響[J]. 中國當代醫藥，2021，28（5）：196-198，202.