基于數據挖掘探討姜良鐸教授治療肺部結節的用藥規律

劉涓 郭宙 薛丹

摘? 要：目的? 利用數據挖掘技術探索歸納姜良鐸教授治療肺部結節用藥特點及方劑配伍規律。方法? 收集2010年1月～2020年7月姜良鐸教授治療肺部結節病的有效病例方劑238首錄入數據庫，采用R語言及Python語言作為數據挖掘工具，對用藥及性味歸經等數據進行關聯性研究，通過層次聚類挖掘核心處方。結果? 篩選處方238首，分析確定藥物使用頻次、藥物之間的關聯規則，用藥頻率>40%的中藥有10味，常用的藥物關聯組合為1個核心藥物加2組藥物，處方以苦味藥為主，以肝經作為主要歸經的關聯用藥規律。聚類得出核心處方為黃芩加葛根湯去甘草加石膏、枳實、枳殼，并常輔以活血化瘀、清熱化痰、軟堅散結之藥。結論? 姜良鐸教授在肺部結節的治療過程中，方劑配伍常以理氣活血、軟堅散結、清熱化痰等中藥組合為主，重視肝、脾、大腸、心、胃等與肺的關聯，喜用辛苦、苦溫、甘寒之藥。

關鍵詞：肺部結節;方藥規律;R語言;關聯分析;層次聚類

中圖分類號：R249文獻標識碼：A文章編號：1009-8011（2022）-6-000-05

Discussion on Medication Rules of Professor Jiang Liangduos Formulas for Pulmonary Nodules Based on Data Mining

LIU Juan1? GUO Zhou2? XUE Dan1*

（1.Prevention and Treatment Center， Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China;

2.Department of Internal Medicine， Changping District Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Beijing 102208， China）

Abstract：Objective To analyze Professor Jiang Liangduos medication characteristics and prescription compatibility in the treatment of pulmonary nodules. Methods The effective prescriptions of Professor Jiang Liangduo in the treatment of pulmonary sarcoidosis were collected and entered into the database. R language and python language were used as data mining tools to study the correlation between the data of herbsuse， sex， taste and meridian tropism. Results 238 prescriptions were screened， and the frequency of herbs use and the association rules between herbs were analyzed and determined. There were 10 kinds of traditional Chinese medicine with more than 40% frequency in herbs use. The commonly herbs-associated combination consisted of one core herb and two other groups. The main prescription was bitter herbs， and the main channel was liver. Cluster analysis showed that the core prescription was Scutellaria plus Gegen decoction， minus licorice plus gypsum， Fructus aurantii， Fructus aurantii， often with herbs of promoting blood circulation and removing blood stasis， clearing heat and resolving phlegm， softening hard and dispersing knot. Conclusion In the treatment of pulmonary nodules， Professor Jiang Liangduos prescriptions are mainly composed of traditional Chinese medicine， such as regulating qi and activating blood circulation， softening hard and dispersing knot， clearing heat and resolving phlegm. Great importance was attached? to the relationship between liver， spleen， large intestine， heart， stomach and lung， and likes to use hard， bitter， warm and sweet cold medicines.

Keywords： pulmonary nodule; prescription law; R language; correlation analysis; hierarchical clustering

肺部結節是指肺內直徑≤3 cm的類圓形或不規則形病灶，影像學表現為密度增高的陰影，邊界清晰或不清晰的病灶[1]。隨著影像學技術的發展，尤其是螺旋CT的普及，大部分無癥狀人群在體檢中發現肺部結節，文獻顯示健康人群進行肺CT檢查肺部結節的檢出率高達14.0%～35.5%[2]。由于肺部結節與肺癌有一定的相關性，經常給患者帶來極大的心理壓力。在治療上，西醫以定期復查肺CT以及隨訪評估為主，高度疑似為惡性者再進行手術切除。中醫可在早期進行干預，但由于當時患者一般無臨床癥狀，也給中醫傳統辨證論治體系帶來了挑戰。

姜良鐸教授是國家級名老中醫，中醫臨證五十余年，臨床造詣深厚，總結出“從態論治”的辨治體系及“疏利三焦”的

辨治大法，在呼吸系統疾病、消化系統疾病、腫瘤及內科疑難病的診治方面有豐富的臨床經驗且療效顯著。近年來，姜良鐸教授在門診治療了大量的肺部結節患者，從狀態論治，認為肺內結節的基本病機是肺氣虧虛、氣滯濕停、痰瘀邪阻、凝滯化結[3]，根據肺部結節病因病機結合患者狀態治療取得了良好的臨床療效[4]。本研究以2010年1月～2020年7月間姜良鐸教授門診治療肺部結節的處方為研究對象，采用關聯分析、層次聚類等數據挖掘的方法對藥物、性味、歸經、組方等進行分析，總結探討姜良鐸教授治療肺部結節病的用藥規律。

1? 資料與方法

1.1? 資料來源

病例資料均來源于2010年1月～2020年7月姜良鐸教授在北京中醫藥大學東直門醫院門診收治的肺部結節病的臨床病例。

1.2? 納入與排除標準

納入標準：①以螺旋CT的影像學資料為診斷依據[5]，對肺部結節位置、大小、形狀、密度、邊緣及內部特征等信息，根據肺部結節診治中國專家共識推薦[6];②滿足診斷標準且年齡在16～80歲的患者。

排除標準：①肺惡性腫瘤及其他惡性腫瘤患者;②心功能Ⅲ級（NYHA）以上患者;③急慢性肝功能衰竭患者;④慢性腎功能不全CKD-4期以上患者。

1.3? 方法

1.3.1? 數據規范

參考2015版《中華人民共和國藥典》，對藥物名稱和性味歸經進行術語規范。將藥物名稱中表示炮制方法等文字去除，如將“麩炒枳殼”改為“枳殼”，“姜半夏”“清半夏”和“法半夏”統一為“半夏”，“炒薏米”改為“薏苡仁”等。將性味中類似“微苦”“微寒”“微溫”“大熱”等帶有“微”“大”程度的描述都去除，只保留“苦”“寒”“溫”“熱”等藥性描述。

1.3.2? 描述性統計及數據挖掘工具選擇

本研究以R語言及Python語言作為數據挖掘工具。對描述性統計如藥物頻數等在R語言環境下完成，對肺部結節的用藥及藥物的性味、歸經等數據應用統計分析軟件R（V4.0）中的arules和arulesViz軟件包中Apriori關聯規則方法進行關聯性研究。另外，在Python語言環境下使用SKlearn庫的凝聚的層次聚類算法，挖掘治療肺部結節的核心處方。

2? 結果

2.1? 頻數統計

采用R軟件對處方數據進行統計并作圖。對處方中所用藥物、每味中藥的性味、歸經進行累加，然后計算其在處方中出現的頻率。

2.1.1? 藥物頻數統計

根據上述納排標準，共篩選出方劑238首，涉及單味藥315種。圖1縱坐標表示上述藥物出現的頻次占處方總數的百分比，橫坐標顯示了出現頻率最高的30味中藥。其中，赤芍、黃芩、瓜蔞、枳殼、枳實、丹參、白花蛇舌草、浙貝母、三七、白芍這10味藥物的出現頻率較高，出現頻率均大于40%。分析結果可見，姜良鐸教授在治療肺部結節時，以具備活血化瘀、化痰清熱、理氣散結等功效的中藥為主。

2.1.2? 性味和歸經頻數統計

對藥物性味的統計如圖2所示，所用藥物的性味以甘、寒、苦、溫、辛、平、咸為主，相應藥物在處方中出現的比例超過70%。其中，寒性藥和溫性藥均有出現，提示肺部結節病在中醫辨證上，有寒化、熱化或寒熱夾雜幾種情況。而甘、苦、辛、咸四種性味用藥的高頻出現則反映了肺部結節治療經驗上五味與臟腑的關系，分別是：甘入脾、苦入心、辛入肺、咸入腎。《素問·藏氣法時論》：“肝苦急，急食甘以緩之;……心苦緩，急食酸以收之;……脾苦濕，急食苦以燥之;……肺苦氣上逆，急食苦以泄之;……腎苦燥，急食辛以潤之。”“肝欲散，急食辛以散之，用辛補之，酸瀉之。”“心欲耎，急食咸以耎之，用咸補之，甘瀉之。”“脾欲緩，急食甘以緩之，用苦瀉之，甘補之。”“肺欲收，急食酸以收之，用酸補之，辛瀉之。”“腎欲堅，急食苦以堅之，用苦補之，咸寫之。”另《金匱要略》云：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾，四季脾旺不受邪，即勿補之;中工不曉其傳，見肝之病，不解實脾，惟治肝也。”內傷病的傳變規律即如上所述，一臟有病，可以累及他臟，用藥時也會考慮多個臟腑。

中藥歸經的頻數統計結果如圖3所示。由高到低排列為：肺、胃、肝、大腸、心、脾、腎、膽為主，在方劑中出現的比例超過80%。可以看出，除了病本位肺以外，其次是胃和肝。脾胃為氣機升降的樞紐，胃氣下降，可以促進肺氣之肅降，在“一氣周流”理論中，肝主氣升，肺主氣降，這兩臟關系密切。

2.2? 基于關聯規則的組方規律分析

2.2.1? 藥物組合分析

采用Apriori關聯規則方法對藥物配伍規律進行關聯分析[7]，并設定最低條件支持度為30%，最小置信度為80%，考慮最大3味中藥之間的關聯規則，序號按執行度降序排列。滿足上述要求的中藥關聯規則詳見表1。

從表1可以看出，赤芍是關鍵藥物，篩選出的前15條關聯規則中有11條有該藥。其中，赤芍常與枳殼、黃芩、瓜蔞、白花蛇舌草、丹參、浙貝母、三七等配伍，起到活血理氣、化痰清熱、軟堅散結等功效，用于消除由內熱、痰濕、氣滯血瘀等入肺絡而生成的肺部結節。其次，枳實、枳殼在配伍中也出現較多，為理氣寬中之常用藥物組合。其他中醫專家在治療肺部結節時也常認為痰、瘀是導致該病的原因[8-9]，治療時多用化痰散結、活血化瘀之藥。

圖4則能更為直觀地反映出用藥的配伍關系。前15條規則中，藥物可以分為1個核心藥物加2組藥物。核心為赤芍，2組藥物分別為黃芩、枳殼、枳實以及瓜蔞、浙貝母、丹參、三七、白花蛇舌草，分別起到清熱、化痰、散結、解毒等作用。

2.2.2? 藥物性味和歸經關聯規則分析

采用Apriori關聯規則方法對藥物性味和歸經情況進行關聯分析。由于藥物的性味只有寒、熱、溫、涼、酸、苦、甘、辛、咸、澀10類，歸經也只有12經絡總計12類，所以將最低條件支持度設定為90%，最小置信度設定為99%，考慮最大3個元素之間的關聯規則。為了在圖上直觀體現，只顯示排在最前的10條規則。

如圖5所示，從藥物性味角度來總結用藥規律如下：苦味藥是核心，辛苦、辛溫、甘寒、苦甘、苦寒、苦溫、寒溫、辛甘、辛寒為相關聯的用藥規律。最常用的組合有兩組：辛苦、辛溫為一組，甘寒為另一組。在通調三焦氣機時，采用辛開苦降、辛溫通經、甘寒潤肺滋陰之法，既重視祛邪，又重視扶正。

從圖6所顯示的藥物歸經關聯分析結果可以看出，肝是治療肺部結節病的核心。肝與脾、肝與心脾、肝與脾和大腸、肺與大腸和脾、肝與脾和肺、肝與脾胃、肝與心和大腸、胃與心和大腸、肝與肺和大腸用藥相關聯。整體用藥注重肝肺兩臟升降關系和脾胃功能，重視肺與大腸相表里之關系，最后兼顧了心肺之間輔佐關系。

2.3? 基于層次聚類的組方規律分析

使用Python語言對處方進行層次聚類分析，參數設置為僅顯示頻率在30%～80%的中藥。由圖7可以看出，姜良鐸教授治療肺部結節病的用藥大致可以分成5組。第1組是丹參、瓜蔞、白花蛇舌草、三七、浙貝母;第2組是當歸、郁金、穿山甲、夏枯草、桃仁;第3組是枳殼、枳實;第4組是白芍、赤芍;第5組是葛根、生石膏、黃芩。第1組、第2組藥主要起活血化瘀散結之用;第3組藥起理氣之功效;第4組是調節免疫，入肝經血分治療肺部結節專藥;第5組藥就有清熱解表之功效。

3? 討論

姜良鐸教授提出從狀態論治發展中醫，綜合中醫四診和現代診療技術動態觀察生命運動。從狀態論治，首先要把握疾病基本病機。基本病機反映疾病基本特質，包括特異病因及臨床表現、微觀病理特點、病位病性等，是主要矛盾，貫穿始終。姜良鐸教授從患者綜合狀態進行辨治，認為肺部結節的基本病機是肺氣虧虛、氣滯濕停、痰瘀邪阻、凝滯化結。微觀病理角度是濕、痰、瘀、邪氣凝滯化結[4]，治療原則以活血化痰、散結扶正為主[9]。

從藥物性味歸經角度，總結用藥規律如下：苦味藥是核心，辛苦、辛溫、甘寒為輔。在通調三焦時，采用辛開苦降、辛溫通經、甘寒潤肺滋陰之法。肝是治療肺部結節病的核心，注重肝肺兩臟升降關系和脾胃功能，并且重視肺與大腸相表里之關系，最后還兼顧了心肺之間相互依賴關系（對應活血化瘀類中藥）。

在具體用藥上，經關聯規則分析核心藥物為赤芍，常用配伍藥物有2組藥物，分別為黃芩、枳殼、枳實以及瓜蔞、浙貝母、丹參、三七、白花蛇舌草。第1組藥起到理氣清熱之功效，第2組藥起到化痰、散結、活血化瘀、清熱解毒等功效。加丹參等活血化瘀藥可以預防或治療肺部結節可能帶來的肺纖維化問題。由上述分析統計結果可以看出，肺部結節病之本雖在肺氣虧虛，但治療仍以攻邪為主，扶正為輔，起到化痰清熱、軟堅散結、活血化瘀的功效。

使用層次聚類進行核心處方的分析，姜良鐸教授治療肺部結節病的用藥可以聚類成5組藥：第1組和第2組藥物為活血化瘀、清熱化痰、軟堅散結之藥物組合，第3、4、5組藥物為黃芩加葛根湯去甘草加石膏、枳實、枳殼，該方是核心處方。治法從少陽化熱入手，注重對痰、瘀等病理產物處理而實現對肺部結節的治療。

通過使用R語言軟件的Apriori算法（arules和arulesViz軟件包）不但可以按要求列出關聯規則，還可以方便地繪制關聯規則圖，直觀可視化藥物之間的關聯，是研究中藥組方規律的好工具。Python作為新晉的人工智能開發語言，目前也廣泛被利用在數據挖掘中。層次聚類不同于關聯規則，它的目標是通過某種相似性測度計算中藥之間的相似性，并按相似度由高到低排序，逐步重新連接每味中藥，最終生成類似樹形的分類結構。與之前關聯規則的結果相比，關聯規則受到計算機內存及算力的限制，一般不考慮3味以上藥物之間的關聯。而層次聚類可以考慮到4味及更多藥物之間的關系，能更好地反映復雜處方中的子處方。

綜上所述，使用R語言和Python語言作為數據挖掘工具，可以有效地分析和總結姜良鐸教授治療肺部結節的用藥規律，即常用的藥物關聯組合為1個核心藥物加2組藥物，處方以苦味藥為主，以肝經作為主要歸經，核心處方為黃芩加葛根湯，去甘草，加石膏、枳實、枳殼，并常輔以活血化瘀、清熱化痰、軟堅散結之藥。

參考文獻

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