氧化應激與糖尿病周圍神經病變的機制研究進展

呂培然 裴建 高正 沈雪勇 鄧海平

【摘要】 糖尿病周圍神經病變是糖尿病主要并發癥之一，以神經受損為主要病理改變，其發病機制與氧化應激反應關系密切。文章綜合近年來的研究成果，總結闡述氧化應激參與糖尿病周圍神經病變的作用機制。

【關鍵詞】 氧化應激 糖尿病周圍神經病變 發病機制

Research Progress on the Mechanism of Oxidative Stress and Diabetic Peripheral Neuropathy/LYU Peiran， PEI Jian， GAO Zheng， SHEN Xueyong， DENG Haiping. //Medical Innovation of China， 2022， 19（02）： -188

[Abstract] Diabetic peripheral neuropathy is one of the main complications of diabetes， with nerve damage as the main pathological change， and its pathogenesis is closely related to oxidative stress response. Based on the research results of recent years， the mechanism of oxidative stress in diabetic peripheral neuropathy is summarized.

[Key words] Oxidative stress Diabetic peripheral neuropathy Pathogenesis

First-author’s address： Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.02.046

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病主要并發癥之一。近30年來，我國糖尿病患病人數還在逐年增長，以老年人居多。確診糖尿病后，隨著年齡增長，10年內患者出現糖尿病周圍神經病變率高達30%[1]。臨床上常見的糖尿病周圍神經病變癥狀有感覺障礙和肢體改變。感覺障礙表現為肢端出現麻木、疼痛、襪套樣感覺、燒灼感等[2-3]。肢體改變可見關節變形、皮膚潰爛等。現代研究認為，糖尿病周圍神經病變是多個因素綜合作用的結果，主要發病部位在神經，發病原因與氧化應激反應關系密切，可直接或間接導致DPN[4-6]。

1 氧化應激反應

氧化應激是由于機體衰老或者病變，氧化與抗氧化能力之間失衡，產生過多機體活性氧基團（reactive oxygen species，ROS）。ROS導致線粒體DNA表達受損，此時DNA修復酶多聚ADP核糖聚合酶-1（poly ADP-ribose polymerase-1，PARP-1）被激活，這種酶抑制糖酵解關鍵酶3-磷酸甘油醛脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase，GAPDH）的作用，導致糖酵解途徑上游糖化物大量堆積，激活下游多種糖代謝途徑[7]。ROS和二酰基甘油（diacylglycerol，DAG）能夠激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）途徑。PKC是絲氨酸/蘇氨酸激酶與蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和蛋白激酶G（protein kinase，PKG）共同組成的，是神經因子信號轉導的主要介質，同時也是血管內皮細胞的增殖、分化、凋亡、轉換等生理過程的關鍵調節因子[8]。DAG-PKC途徑影響一氧化氮（nitric oxide，NO）的生成[9]，導致周圍血管功能紊亂甚至凋亡，參與加深糖尿病周圍神經病變的發展。

2 氧化應激合并多元醇信號通路激活

隨著糖尿病周圍神經病變患者年齡的加深，葡萄糖大量的堆積氧化，并且刺激血管內皮超氧化物過度產生，線粒體功能出現異常，刺激細胞內多元醇信號通路激活，導致神經細胞受損[10]。興奮的多元醇通路伴隨激活醛糖還原酶（aldose reductase，AR），進而引起抗氧化劑谷胱甘肽（glutathione，GSH）合成的不足[11]，導致機體清除過氧化物障礙，又進一步加深糖尿病并發癥[12]。

AR和山梨醇脫氫酶（sorbitol dehydrogenase，SDH）共同參與多元醇通路。正常血糖情況下，大部分葡萄糖被催化分解為6-磷酸葡萄糖，只有極少部分葡萄糖進入多元醇信號通路，但長期高血糖狀態下，AR異常興奮，激活多元醇通路。由AR催化多余的葡萄糖合成山梨醇[13]，山梨醇又通過山梨醇脫氫酶的作用生成果糖，這二者在細胞膜內聚集后形成高滲狀態，導致細胞形態功能受損甚至水腫壞死[14]。長期的水腫影響神經細胞攝取肌醇的能力，使得Na+-K+-ATP酶活性降低，神經細胞也因此能量減少[15]，周圍神經組織信號傳導受損。

3 氧化應激與糖基化產物

糖基化產物（advanced glycation end products，AGEs）是指體內無法正常代謝的葡萄糖、還原糖等與體內大分子蛋白質發生反應而生成的化合物，除患者外，正常人體內也會產生[16]。葡萄糖、木糖等還原糖的醛基或酮基與蛋白質等大分子物質發生褐變，生成大量糖基化產物[17]。

研究發現，氧化應激反應與糖基化產物共同作用于DPN的發生發展。糖代謝異常情況下，過多AGEs附著在血管壁上，AGEs通過與內皮細胞表面的AGEs受體（RAGE）結合，誘發一系列的活性氧物質和炎性因子釋放。導致周圍血管硬化、變形、供血不足，進一步的損傷外周神經[18]。

AGEs的堆積直接破壞神經纖維[17]，不僅如此，聯合氧化應激反應后，激活核因子κB（NF-κB）信號途徑。NF-κB控制眾多基因的表達[19]，基因Homeobox（Hox）中HoxA9EC增強心血管系統，而AGEs會下調HoxA9EC的表達并增加NF-κB的表達，誘導血管細胞功能障礙[20]，這也是糖尿病患者出現心腦血管疾病的原因之一。

4 氧化應激干預免疫調節

氧化應激反應激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP），PARP參與內皮細胞中NF-κB信號通路激活，調控包括白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、TNF-α、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、生長因子和基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）等的表達，誘導其向血管壁黏附[21]，破壞周圍血管，導致周圍神經缺血性壞死甚至直接損傷神經細胞[22]。

其中白介素通過抑制MAPK/ERK信號通路阻礙神經元放電，影響信號傳導[23]。單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表達上調，從而增加神經痛覺、溫度覺過敏。聯合TNF-α后破壞血管功能并加重胰島β細胞的破壞和損傷[24]。

5 氧化應激誘導神經細胞因子凋亡

氧化應激誘導的雪旺細胞凋亡在DPN研究中越來越受到關注。雪旺細胞是一種形成周圍神經髓鞘的神經膠質細胞，能夠支持、保護軸突正常代謝，并且對受損的神經纖維進行修復[25]。DPN患者長期處于高糖應激狀態，雪旺細胞中的活性氧簇數量增加導致線粒體損傷，神經生長因子（nerve growth factor，NGF）分泌減少，患者血糖和神經均受影響，特別是有髓纖維數目減少，嚴重損害了患者感覺功能[26-28]。不僅如此，氧化應激導致細胞質嵌膜蛋白小窩蛋白-1（caveolin-l，Cav-1）減少，成熟的雪旺細胞脫髓鞘，加速DPN的發生。

6 氧化應激參與脂代謝異常

氧化應激機制參與脂代謝異常的發生，脂質代謝紊亂的糖尿病患者血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平較低，抗氧化能力下降[29]。脂代謝功能異常可直接或間接導致神經細胞結構和功能損害[30]。脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）是一類非血紅素鐵蛋白的多功能酶，特別是5-LOX能夠催化神經組織中花生四烯酸（AA）生成內源性抗炎脂類介質脂氧素（lipoxin，LXS）和致炎脂類介質白三烯（leukotrienes，LTS），脂氧合酶打破了抗炎和致炎的平衡，炎性反應最終會導致周圍神經受累[31]。

不僅如此，氧化應激反應聯合脂代謝異常，共同作用于血管內皮細胞，氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）可引起血管內皮細胞損傷，導致周圍血管病的發生[32-33]，從而引起神經細胞缺血性壞死。

7 氧化應激與維生素缺乏

近年來的研究表明，維生素能夠增進機體抗氧化能力。DPN人群中，尤其是老年患者普遍存在維生素D缺乏癥[34-35]。維生素D在人體內有抗炎、抗氧化、調節細胞多元醇途徑、維持細胞正常功能等的作用[36-37]。并能通過降低氧化物酶體增殖物激活受體-α（peroxisome proliferator activated receptors-α，PPAR-α）和肉堿棕櫚酰轉移酶-1（carnitine palmitoyltransferase-1，CPT-1）的表達，降低甘油三酯水平，保護受損的血管神經[38]。

維生素B12由金屬鈷和許多酰氨基組成，能降低細胞內ROS水平[39]，修復受損的周圍神經，提高神經傳導速度[40]，是一種常用的抗氧化神經保護藥。不僅如此，研究表明維生素E或許可以通過降低糖尿病患者血清中丙二醛的水平，減輕氧化壓力[41]。

本文就氧化應激反應與糖尿病周圍神經病變的發病機制進行綜述，從以上幾個方面進行探討后發現，氧化應激與糖尿病周圍神經病變的發病機制關系密切。臨床上，糖尿病周圍神經病變的患者逐年增加，應用抗氧化劑也取得了一定的療效，但現如今，糖尿病周圍神經病變的發病機制并沒有完全明確，仍需要更多大樣本高質量的證據來開辟更多的治療思路。有報道稱核因子E2相關因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）基因可調節多種抗氧化酶活性，以核因子（NF）-E2相關因子為核心的Nrf2/ARE信號通路是一條重要的內源性抗氧化應激通路，并與絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPKs）信號通路聯合參與機體氧化調控。這在今后研究糖尿病周圍神經病變發病機制中，可成為一個新的思考方向。

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（收稿日期：2021-05-13） （本文編輯：張爽）