血管性癡呆外周血生物標志物的研究進展

李苑碩　盧昌均　鄧春蕾　劉黎敏

血管性癡呆外周血生物標志物的研究進展

李苑碩1盧昌均2鄧春蕾1劉黎敏1

（1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學第三附屬醫院，廣西 柳州 545000）

血管性癡呆（VD）是唯一可預防的癡呆，早期診斷在VD的研究領域中占據重要地位。目前，VD的診斷多建立在臨床資料、認知功能測試的綜合基礎上，缺乏客觀的血清學生物標志物，故篩查VD相關的生物標志物具有一定的臨床意義及科研價值，文章對近年來的VD外周血生物標志物研究進展進行簡要綜述。

血管性癡呆；生物標志物；診斷

引言

血管性癡呆（Vascular dementia，VD）是指因各種腦血管疾病后腦組織受損導致腦功能障礙而引起的不同程度高級智能減退的一種疾病[1]。隨著人口老齡化進程的發展以及生活習慣的改變，癡呆的發病率也呈現出上升的趨勢，據統計，我國60歲或以上人群有150.7萬人患有癡呆癥，其中39.2萬人患有VD[2]，成為繼阿爾茲海默病（AD）導致癡呆的第二大病因。VD不僅嚴重影響患者的生活質量，還威脅患者的生命健康，給患者家庭甚至社會帶來沉重的負擔，已成為世界公共衛生難題之一。有研究表示，VD是唯一可逆的癡呆，可以通過早期識別后進行干預，能有效阻止病情的進展，但是目前診斷VD的方法有限，主要依靠臨床資料、認知功能測試、病理檢查等手段，但前兩者具有一定的主觀性，后者的創傷性比較大，仍缺乏直接診斷的指標和方法[3]。外周血生物標志物具有簡單易得、創傷性小的優點，目前已成為VD研究領域的一大熱點，本文將對VD的一些外周血生物標志進行總結，以期進一步指導臨床診斷，為VD的預防提供指導。

1 炎癥反應生物標志物

有研究表明，炎癥反應參與了VD發病的全過程[4]，腦血管的急、慢性炎癥反應導致血管變性、狹窄，從而引起腦組織灌注不足，腦白質受損，認知功能下降。有研究表明，一些炎癥反應的生物標志物成為了預測VD發病及預后的因子。

1.1 IL-6

白細胞介素6（IL-6）是白細胞介素家族的一種分型，其作為許多細胞響應炎性刺激而產生的細胞因子，在炎癥反應中起介導作用。李薇等[5]的研究表明，VD患者血清中IL-6水平明顯高于健康者，差異具有統計學意義。而且ZulianiG等[6]首次報道了VD患者的血漿中IL-6水平與功能狀態之間存在獨立的負相關關系，與AD相比，VD患者血漿IL-6水平明顯，差異具有統計學意義，但VD患者血漿IL-6水平升高并不能準確地反映腦損傷和/或功能損傷的程度。在一項mate分析[7]中表明：VD患者血清IL-6水平較AD患者高，差異具有統計學意義，外周血IL-6可能是鑒別AD和VD較為敏感的炎性標志物。以上研究表明，IL-6是VD的一種潛在的炎癥生物標記物，且有可能成為鑒別AD及VD的一種新型標志物。

1.2 IL-1β、TNF-α

白細胞介素1β（IL-1β）是一類促炎細胞因子，可誘導白細胞和炎癥細胞在微血管中的粘附和積累，其介導神經炎癥中的核心作用已在大多數神經系統相關疾病中得到認可，包括癡呆、中風、多發性硬化癥等疾病[8,9]。有動物研究證實，與假手術組相比，大鼠VD模型血清中IL-1β含量顯著升高。在模型炎癥過程中，IL-1β可促進白細胞粘附于微血管上，導致血栓形成。另一方面，IL-1β可直接損傷神經元和中樞神經系統，導致學習和記憶功能低下，此外，IL-1β還可以通過加速其他炎癥細胞因子的釋放和產生炎癥代謝物，促進白細胞遷移，進一步損傷神經元，導致VD的發生。腫瘤壞死因子α（TNF-α）是一種單核因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產生，介導炎癥反應的發生。李建瑞等[10]通過檢測98例VD患者血清IL-1β及TNF-α水平與健康者進行對比，結果發現VD患者血清中IL-1β、TNF-α水平明顯高于健康者，且與患者神經功能、影像損傷負相關。也有研究[11]證實，采用Logistic回歸分析VD繼發癲癇的影響因素，血清TNF-α、IL-1β預測VD患者繼發癲癇的截斷值分別為9.32 pg/mL、7.495 pg/mL。表明動態監測上述血清指標水平可為臨床評估VD患者病情程度及預后提供重要數據參考，并且對繼發性癲癇的發生具有早期預測價值。

1.3 CRP

C反應蛋白（CRP）主要由肝臟對某些促炎細胞因子進行合成，CRP是炎癥反應的一種蛋白質，是常用的炎癥反應標志物，CRP不僅是動脈粥樣硬化過程的參與者，也是動脈粥樣硬化的產物，其在心、腦血管疾病的發生發展中扮演重要角色。在一項隨訪超過10年的前瞻性分析結果[12]表明，CRP血清的基線水平與未來VD癥的發展相關，在調整了可能的混雜心血管危險因素后，仍發現高CRP與VD獨立相關，而與阿爾茨海默病無關。Hsu等[13]將60例VD患者作為觀察組，選取60例健康者為對照組，與對照組相比，VD患者血清CRP水平顯著升高；且根據MMSE量表評分將60例VD患者分為輕中重三種不同程度的癡呆，發現重型患者血漿CRP水平明顯高于輕中型患者，差異具有統計學意義。以上研究表明，CRP不僅是VD發病的預測因子，也是VD進展嚴重程度的生物標志物之一。

1.4 IFN-γ

II型IFN（IFN-γ）是一類促炎癥細胞因子，主要由1型T輔助（Th1）細胞、細胞毒性T淋巴細胞和自然殺傷細胞分泌。在正常腦組織中，IFN-γ幾乎不表達。而當腦組織受損時，鑒于BBB功能障礙，外周IFN-γ有可能滲透到大腦中，小膠質細胞被異常激活[14]，誘導細胞表面的MHC-II分子表達上調，亦可促進iNOS轉錄使NO生成增多，加重神經元的毒性及損傷[15]。在一項對比研究中發現，VD患者血清中干擾素γ的水平明顯高于健康者，在這項研究中，郝美美等[16]參照簡易精神狀態量表將150例VD患者分為輕、中、重三組，重度癡呆組血清IFN-γ水平明顯低于輕中度癡呆組；中度癡呆組血清IFN-γ水平也明顯低于輕度癡呆組。本研究結果顯示，VD患者血清IFN-γ水平明顯升高，與癡呆的嚴重程度呈正比，IFN-γ高表達可作為VD患者較為常見的誘發因素，是VD的生物標志物之一。

2 氧化應激生物標志物

氧化應激是過多的自由基在體內產生的一種負面作用，它們會損害細胞的脂質、糖、蛋白質和核酸，并改變DNA修復系統，導致細胞死亡。由于大腦的高耗氧量，它比其他任何器官都更容易受到氧化應激損傷，大量證據支持自由基（ROS）產生和消除的不平衡在腦卒中、VD和其神經退行性疾病有關[17]。

2.1 8-OHdG

ROS作為損傷DNA的主要內源性化學物質之一，可直接產生氧化損壞堿，8-羥化脫氧鳥苷（8-OHdG）是最常見的氧化堿基損傷之一，其在體液中的水平不受飲食等因素影響，因此是可靠的DNA氧化應激的標志物之一。Liu Z等[18]檢測193名首次腦卒中發病者入院后24小時內血清8-OHdG水平，在卒中后1個月通過簡易精神狀態檢查（MMSE）評估認知功能將193名受試者分為PSCI組（101人）和非PSCI（92人）組，再次檢測兩組血清中8-OHdG水平，結果發現PSCI組血清中8-OHdG水平與非PSCI組相比顯著升高。8-OHdG的血清水平與MMSE評分呈負相關。這提示VD患者早期即存在氧化應激損害，臨床上抗氧化應激治療應及早應用。朱紅敏等[19]采用酶聯免疫吸附試驗的方法測定35例AD患者和28例VD患者以及與之年齡相匹配的23例健康者血漿中8-OHdG的水平，在校正了性別、年齡、教育水平、吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病因素的影響后，采用多分類Logistic回歸分析結果顯示：血漿中高水平8-OHdG在VD組中比AD組和正常對照組的均高。表明VD患者存在明顯的DNA氧化損傷，VD患者的血漿8-OHdG水平與其認知功能損害程度密切相關。

2.2 MDA

丙二醛（MDA）是氧化過程中氧自由基與脂質發生反應而產生的最終產物，由于其能夠非常快速地結合蛋白質或核酸，從而使細胞膜的流動性和通透性發生改變，使細胞結構和功能發生改變，最終導致細胞死亡。MDA被發現是可以在血清和尿液中可測量的反應氧化損傷的可靠生物標志物[20]。Gustaw等[21]通過檢測癡呆組（AD30例，VD19例）及對照組（健康者29例）血清MDA水平，結果發現癡呆組血清MDA水平均高于對照組，且AD組及VD組血清MDA水平存在差異，VD的MDA水平是AD患者的2.8倍以上，表明了血清MDA有可能是VD特征性的標志物。李建瑞等[22]采用硫代巴比妥酸法測定98例VD患者以及同等數量健康者的血清MDA水平，發現VD組患者的血清MDA、水平明顯高于健康組，差異均有顯著統計學意義，并且發現重度神經功能缺損的VD患者血清MDA水平明顯高于輕、中度患者，通過Spearman相關分析得知血清MDA水平與VD患者預后呈負相關，表明動態監測血清MDA指標可為臨床評估VD患者病情程度及預后提供重要數據參考。

2.3 PON1

對氧磷酶1（PON1）是一種43kDa鈣依賴性糖蛋白，具有355個氨基酸殘基，一般在肝臟中合成后再釋放到循環中，在轉運的過程中其不但能水解脂質過氧化物，與細胞膜結合并保護脂質免受過氧化，對動脈粥樣硬化具有保護作用[23]。高水平的PON-1活性可抑制動脈粥樣硬化過程的形成，從而降低了VD發病的風險。徐新蕾等[24]通過乙酸苯酯法測定VD患者和健康者體內PON1活性水平，結果發現VD患者體內PON1活性明顯下降，能協助VD的診斷，提示VD病情的進展情況。Cervellati等[25]研究發現認知障礙（MCI）患者血清PON1活性較對照組低，而且低對氧磷酶1活性與MCI轉化為VD的風險相關性明顯高于AD，表明低PON-1活性有助于識別易患VD的個體，PON1有望成為早期篩查VD的標志物。

3 神經元損傷生物標志物

神經功能與神經元的數量及質量密切相關，大腦過度的缺血缺氧導致神經元變性壞死后，有可能誘發神經功能障礙。某些神經元損傷的生物標志物有助于VD的診斷。

3.1 S-100β蛋白

人類可溶性蛋白100β（S-100β）是一種分布于中樞和外周神經系統的酸性低分子量鈣結合蛋白。S-100β具有保護神經元和誘導神經元死亡兩面性，其作用的發揮主要取決于在細胞外的濃度水平。在正常濃度下能刺激神經突觸生長、神經膠質細胞增殖和受損神經的再生，防止運動神經元變性和提高神經元的存活率。然而，過量的S-100β能導致活性氧化物質的產生、細胞色素C的釋放和半胱天冬酶細胞死亡級聯反應的激活，從而誘導細胞凋亡。當神經元損傷壞死時，S-100β從胞液出滲出進入腦脊液，在通過被破壞的血腦屏障進入血液循環，因此測定血漿中S-100β的含量有助于了解神經元損傷的程度[26]。劉森等[27]將112例腦梗死后VD患者納入觀察組，另外選擇同期100例腦梗死不伴有VD的患者作為對照組，采用酶聯免疫吸附法測定血漿S-100β蛋白，結果發現MMSE評分與血漿S-100β有負相關關系，認知功能越低的患者其血漿S-100β蛋白表達越高。提示腦梗死后VD患者血漿S-100β蛋白水平升高，且隨病情加重而升高，因此早期檢測血漿S-100β對VD的診斷具有重要價值，有助于VD患者病情的判定。除此以外，Shi等[28]發現基底節出血后VD患者血清中S-100β蛋白表達水平顯著升高，與患者認知功能呈負相關。表明S-100β可作為基底節出血后VD的鑒別診斷指標及VD的治療靶點。

3.2 NSE

神經元特異性烯醇化酶（NSE）是由神經元和神經內分泌細胞所產生的一種酸性蛋白酶，參與糖糖酵解過程。有研究表明，血清NSE在神經系統病變中廣泛升高，當神經元細胞缺氧壞死后，大量NSE被分泌，進入中樞神經系統的細胞間隙，通過受損的血腦屏障進外周循環入，導致外周血中NSE水平升高。因此血清NSE含量可以反應神經元受損的程度。Shen等[29]的一項研究發現，VD組患者在發生腦血管意外后3天、3個月、6個月血清NSE含量均顯著高于對照組，并有升高的趨勢，表明血清NSE的表達與VD發病及進展密切相關，檢測NSE的表達對VD的診斷非常重要，血清NSE可能是早期VD的生化標志物。

3.3 NFL

神經絲輕鏈蛋白（NFL）是一種參與神經軸突生長和再生的蛋白，影響神經元形狀和穩定性的細胞骨架的一部分。正常情況下，神經絲輕鏈蛋白主要存在于軸突中，但是在軸突膜損傷時可導致軸突中的NFL降解，然后釋放進入腦脊液和血漿中。有研究[30]發現NFL在腦脊液和血清中的水平具有很強的相關性，即NFL釋放到腦脊液中的過程與血清處于平衡狀態，表明該生物標記物的檢測無需依賴腦脊液，為病人減輕了痛苦，是一個值得深入研究的生物標志物。Ma等[31]通過單分子陣列（Simoa）方法測量觀察組（96名VD患者）及對照組（80名健康患者）血清NFL的水平，同時運用多元回歸分析評估臨床和生化特征（包括年齡、性別、受教育年限、吸煙和飲酒習慣、慢性病史、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C和FBG）對VD患者認知功能的預測價值，證實血清NFL水平可能作為VD患者認知能力下降的獨立危險因素，表明NFL可作為預測VD患者認知障礙的潛在外周血標志物。

3.4 BDNF

腦源性神經營養因子（brain derived neural nutrition factor，BDNF）是體內含量最多的神經營養因子，在中樞神經系統內高表達，尤其是海馬區和皮質區的含量濃度最高。BDNF能促進神經元的生存、生長和分化，增強長時程效應進而調節突觸的可塑性，參與各種學習和記憶功能，可反映患者患者認知功能的情況[32]。有研究[33]指出，血清BDNF水平在AD、VD、PD、FTD、LBD等神經退行性疾病中普遍降低，但是否是VD發病潛在的生物標志物，目前國內外仍存在爭議。雖然也有研究[34]指出VD病人血清BDNF水平低于健康體檢者，但與MMSE評分、HIS評分均無相關性。因此外周血BDNF水平對VD發病預測的敏感性及特異性均不理想。

4 miRNA

微小RNA（miRNA）是一類內生的、長度約20～24個核苷酸的小RNA，參與神經可塑性的調節，與學習記憶等高級腦功能相關。miRNA在腦組織中高度表達，且能透過血腦屏障進入外周循環中，在血清中長期、穩定的存在，血清miRNA水平的濃度隨機體生理病理情況的改變而變化。外周血miRNA具有高特異性、高穩定性、易取易測等特點，被認為是有前景的生物標志物，目前是VD診斷生物標志物的研究熱點[35]。

4.1 miR-132

miR-132是一種富含神經元的miRNA，對調節神經元分化、成熟和功能具有重要意義，廣泛參與軸突生長、神經遷移和可塑性。miR-132作為認知功能的關鍵活動依賴調節因子，其表達必須保持在一個有限的范圍內才能在認知能力中發揮積極作用，高表達或缺乏都會損害認知功能[36]。Huang等[37]通過采用定量實時PCR（qRT-PCR）方法分別檢測39例卒中后認知障礙患者，37例卒中后認知功能正常患者及38例健康者血清miR-132的水平，結果發現，卒中后認知障礙患者血清中miR-132的水平顯著升高，與蒙特利爾評分（MoCA）呈負相關，且采用ROC分析，比較miR-132對診斷卒中后認知功能障礙的預測價值為敏感性是94.9%，特異性是86.7%，準確率是89.5%。表明血清miR-132對腦卒中后認知障礙有較高的早期診斷價值，但其是否是診斷VD的生物標志物目前仍未見相關報道。

4.2 miR-146a

miR-146a參與調節人類神經系統疾病的神經炎癥，尤其是海馬炎癥，海馬是學習記憶等高級神經活動的重要部位，有研究指出miR-146a低表達可能會加劇海馬炎癥，導致學習和記憶功能障礙[38]。Dong等[39]通過RT-qPCR定量法測定了127名AD患者、30名MCI患者和30名VD患者，結果發現血清miR-146a在VD組顯著上調，而在阿爾茨海默病組顯著下調，表明血清miR-146a有可能成為AD、VD鑒別診斷的標志物。但目前尚未有研究發現VD患者血清miR-146a水平高于健康者，故miR-146a是否是VD診斷的生物標志物有待進一步研究。

4.3 miR-29a

腦組織中富含miR-29a，有可能通過限制M1小膠質細胞的極化以緩解神經元的炎癥反應，當腦組織受損時，外周miR-29a的表達水平迅速下調，促進M1小膠質細胞極化，加重神經損傷[40]。Ragusa等[41]通過測定38名VD患者40名AD患者和40名健康者血清miR-29a的表達水平，結果發現VD患者、AD患者血漿中miR-29a顯著下降，且miR-29a表達與VD患者的認知障礙之間存在顯著負相關；通過進一步的ROC曲線分析結果顯示miR-29a在VD的診斷中有一定的參考價值（AUC=0.63），和較高的靈敏性（96%），但特異性較低。綜上可見，miR-29a可能用于VD的篩查，但診斷價值較低，目前對于miR-29a是否能夠鑒別診斷VD和阿爾茨海默病尚無定論。

4.4 其他miRNA

在VD的外周血中還檢測出其他miRNA因子，Ragusa M等[41]還發現VD患者及AD患者血清miR-10b、miR-130b-3p與對照組相比其表達水平顯著下調，而miR-130b-3p水平低于VD，表明miR-130b-3p不僅在VD診斷中具有價值，而且對于AD與VD的鑒別診斷同樣具有意義。Barbagallo[42]發現血miR-409-3p、miR-502-3p、miR-486-5p和miR-451a可用于區分VD患者與健康對照，是診斷VD的潛在生物標志物。miRNA可能是診斷神經退行性變疾病中最有前景的新型生物標志物之一，但目前在VD的診斷中缺乏大樣本、高質量的實驗研究和臨床試驗結果來驗證，未來有必要對其生物標志物潛力進行大規模研究及臨床認證。

5 結束語

隨著人口老齡化進程的發展，VD的發病率日益攀升，嚴重影響VD患者的生活質量及威脅其生命安全，故早篩查及早診斷具有一定的臨床價值。近年來的研究表明，VD生物標志物大致分為氧化應激標志物、炎癥反應標志物、神經元損傷標志物及miRNA標志物等，上述的外周血生物標記物在VD的研究中越來越受到重視，可能為VD的早期診斷提供依據，但這些生物標志物有些還存在爭議，未來需進行大規模的臨床試驗進一步驗證現有的研究成果。

[1]賈建平，王樹英. 血管性癡呆臨床診斷標準探討[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜志，2010(6): 387-389.

[2]Jia L, Du Y, Chu L, et al. Prevalence, risk factors, and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study[J]. Lancet Public Health, 2020, 5(12): e661-e671.

[3]劉娟，崔佳. 血管性癡呆病人血清可溶性凋亡相關因子及其配體、腦源性神經營養因子水平變化[J]. 中西醫結合心腦血管病雜志，2021，19(11): 1902-1904.

[4]Aberg N D, Wall A, Anger O, et al. Circulating levels of vascular endothelial growth factor and post-stroke long-term functional outcome[J]. Acta Neurologica Scandinavica, 2020, 141(5): 13219.

[5]李薇薇，謝渭根. 白細胞介素在血管性癡呆并糖耐量減低患者中的應用分析[J]. 重慶醫學，2020，49(9): 1492-1495.

[6]Zuliani G, Guerra G, Ranzini M, et al. High interleukin-6 plasma levels are associated with functional impairment in older patients with vascular dementia[J]. International Journal of Geriatric Psychiatry, 2007, 22(4): 305-311.

[7]李宗陽，倪敬年，魏明清，等. 阿爾茨海默病和血管性癡呆患者外周炎癥因子差異性的Meta分析[J]. 中國循證醫學雜志，2021，21(5): 578-585.

[8]Malhotra S, Costa C, Eixarch H, et al. NLRP3 inflammas ome as prognostic factor and therapeutic target in primary progressive multiple sclerosis patients[J]. Brain, 2020, 143(5): 1414-1430.

[9]Dai Z, Jiao Y, Fan Q, et al. Homocysteine, interleukin-1β, and fasting blood glucose levels as prognostic markers for diabetes mellitus complicated with cerebral infarction and correlated with carotid intima-media thickness[J]. Experimental and Therapeutic Medicine, 2020, 19(2): 8326.

[10] 李建瑞，馬冉冉，樊新紅，等. 血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ在血管性癡呆中的表達及與神經功能、預后的關系[J]. 海南醫學，2020，31(4): 433-437.

[11] 許超，王鵬，陳育松，等. 炎癥相關因子對血管性癡呆患者繼發癲癇的影響及預測價值分析[J]. 心電與循環，2021，40(1):53-56，77.

[12] Qi F, Hu Y, Li Y, et al. Levels of anti-oxidative molecules and inflammatory factors in patients with vascular dementia and their clinical significance[J]. Pakistan Journal of Medical Sciences, 2021, 37(5): 1509-1513.

[13] Hsu P, Pan W, Yip B, et al. C-reactive protein predicts incidence of dementia in an elderly Asian community cohort[J]. Journal of the American Medical Directors Association, 2017, 18(3): e277.

[14] Cozachenco D, Selles M C, Ribeiro F C, Interferon-γ as a potential link between diabetes mellitus and dementia[J]. Journal of Neuroscience, 2019, 39: 4632-4635.

[15] Ta T T, Dikmen H O, Schilling S, et al. Priming of microglia with IFN-γ slows neuronal gamma oscillations in situ[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019, 116(10): 4637-4642.

[16] 郝美美，李晨曦. 血清Livin、IFN-γ水平在血管性癡呆患者中的變化及其臨床意義[J]. 卒中與神經疾病，2018，25(6): 668-671，680.

[17] Suridjan I, Herrmann N, Adibfar A, et al. Lipid peroxidation markers in coronary artery disease patients with possible vascular mild cognitive impairment[J]. Journal of Alzheimer's Disease, 2017, 58(3): 885-896.

[18] Liu Z, Liu Y, Tu X, et al. High serum levels of malondialdehyde and 8-OHdG are both associated with early cognitive impairment in patients with acute ischaemic stroke[J]. Scientific Reports, 2017, 7(1): 9493.

[19] 朱紅敏，章軍建，楊英. DNA氧化性損傷標志物8-羥基脫氧鳥苷在阿爾茨海默病和血管性癡呆患者血漿中的變化[J]. 中華老年醫學雜志，2013，32(11): 1164-1168.

[20] Kartavenka K, Panuwet P, Yakimavets V, et al. LC-MS quantification of malondialdehyde-dansylhydrazine derivatives in urine and serum samples[J]. Journal of Analytical Toxicology, 2020, 44(5): 470-481.

[21] Gustaw-Rothenberg K, Kowalczuk K, Stryjecka-Zimmer M. Lipids' peroxidation markers in Alzheimer's disease and vascular dementia[J]. Geriatrics and Gerontology International, 2010, 10(2): 161-166.

[22] 李建瑞，馬冉冉，樊新紅，等. 血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ在血管性癡呆中的表達及與神經功能、預后的關系[J]. 海南醫學，2020，31(4): 433-437.

[23] Taler-Ver?i? A, Goli?nik M, Bavec A. The structure and function of paraoxonase-1 and its comparison to paraoxonase-2 and -3[J]. Molecules, 2020, 25(24): 5980.

[24] 徐新蕾，蔡德亮. 氧化應激指標與血管性癡呆的關系研究[J]. 中國全科醫學，2012，15(33): 3887-3889.

[25] Cervellati C, Trentini A, Romani A, et al. Serum paraoxonase and arylesterase activities of paraoxonase-1 (PON-1), mild cognitive impairment, and 2-year conversion to dementia: a pilot study[J]. Journal of Neurochemistry, 2015, 135(2): 395-401.

[26] Li K, Jia J, Wang Z, et al. Elevated serum levels of NSE and S-100β correlate with increased risk of acute cerebral infarction in Asian populations[J]. Medical Science Monitor, 2015, 21: 1879-1888.

[27] 劉森，郭園園，胡敬，等. 腦梗死后血管性癡呆患者血漿HCV、S100β蛋白水平變化及意義[J]. 山東醫藥，2016，56(29): 58-60.

[28] Shi S, Wang G, Zhang K, et al. Expression of S100β protein in patients with vascular dementia after basal ganglia hemorrhage and its clinical significance[J]. Experimental and Therapeutic Medicine, 2017, 13(5): 1917-1921.

[29] Shen Y, Gao H M. Serum somatostatin and neuron-specific enolase might be biochemical markers of vascular dementia in the early stage[J]. International journal of clinical and experimental medicine, 2015, 8(10): 19471-19475.

[30] Bergman J, Dring A, Zetterberg H, et al. Neurofilament light in CSF and serum is a sensitive marker for axonal white matter injury in MS[J]. Neurology: Neuroimmunology and Neuroinflammation, 2016, 3(5): e271.

[31] Ma W, Zhang J, Xu J, et al. Elevated levels of serum neurofilament light chain associated with cognitive impairment in vascular dementia[J]. Disease Markers, 2020, 2020: 6612871.

[32] Phillips C. Brain-derived neurotrophic factor, depression, and physical activity: making the neuroplastic connection[J]. Neural Plasticity, 2017, 2017: 7260130.

[33] Ventriglia M, Zanardini R, Bonomini C, et al. Serum brain-derived neurotrophic factor levels in different neurological diseases[J]. BioMed Research Internationa, 2013, 2013: 901082.

[34] 劉娟，崔佳. 血管性癡呆病人血清可溶性凋亡相關因子及其配體、腦源性神經營養因子水平變化[J]. 中西醫結合心腦血管病雜志，2021，19(11): 1902-1904.

[35] Shi D, Han M, Liu W, et al. Circulating microRNAs as diagnostic biomarkers ofclinical cognitive impairment: a meta-analysis[J]. American Journal of Alzheimer's Disease and other Dementias, 2020, 35: 1686.

[36] Qian Y, Song J, Ouyang Y, et al. Advances in roles of miR-132 in the nervous system[J]. Frontier in Pharmacology. 2017, 8:770.

[37] Huang S, Zhao J, Huang D, et al. Serum miR-132 is a risk marker of post-stroke cognitive impairment[J]. Neuroscience Letters, 2016，615: 102-106.

[38] Chen L, Dong R, Lu Y, et al. MicroRNA-146a protects against cognitive decline induced by surgical trauma by suppressing hippocampal neuroinflammation in mice[J]. Brain, Behavior, and Immunity, 2019, 78: 188-201.

[39] Dong H, Li J, Huang L, et al. Serum microRNA profiles serve as novel biomarkers for the diagnosis of Alzheimer's disease[J]. Disease Markers, 2015, 2015: 625659.

[40] Zhao F, Zhao H, Fan J, et al. MiR-29a knockout aggravates neurological damage by pre-polarizing M1 microglia in experimental rat models of acute stroke[J]. Frontiers in Genetics, 2021, 12: 642079.

[41] Ragusa M, Bosco P, Tamburello L, et al. miRNAs plasma profiles in vascular dementia: biomolecular data and biomedical implications[J]. Frontiers in Cellular Neuroscience, 2016, 10: 51.

[42] Barbagallo C, Mostile G, Baglieri G, et al. Specific signatures of serum miRNAs as potential biomarkers to discriminate clinically similar neurodegenerative and vascular-related diseases[J]. Cellular and Molecular Neurobiology, 2020, 40(4): 531-546.

Research Progress in Peripheral Blood Biomarkers of Vascular Dementia

Vascular dementia (VD) is the only preventable dementia, and early diagnosis plays an important role in the research field of VD. At present, the diagnosis of VD is mostly based on the comprehensive clinical data and cognitive function testing, and there is a lack of objective serological biomarkers. Therefore, the screening for biomarkers related to VD has certain scientific research value and clinical significance. This paper briefly summarizes the research progress of VD peripheral blood biomarkers in recent years.

vascular dementia; biomarkers; diagnosis

R74

A

1008-1151(2022)04-0121-05

2022-01-17

李苑碩（1993－），女，廣西中醫藥大學在讀碩士研究生，住院醫師，研究方向為腦血管疾病基礎與臨床；盧昌均（1963－），男，廣西中醫藥大學第三附屬醫院柳州市中醫醫院主任醫師，博士，研究方向為腦血管疾病基礎與臨床。