手足口病流行病學特征及免疫預防的研究進展

陸祖添　李　海

手足口病流行病學特征及免疫預防的研究進展

陸祖添1李海2

（1.廣西南寧市西鄉塘區疾病預防控制中心，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學公共衛生與管理學院，廣西 南寧 530200）

手足口病是我國法定丙類傳染病，主要感染人群為兒童。手足口病已成為嚴重威脅我國嬰幼兒健康的重大公共衛生問題之一。目前尚未有特效藥針對性地治療手足口病。現有手足口病疫苗（EV71疫苗）雖然能有效預防EV71所致手足口病，但由于不能產生交叉保護抗體，對預防不同腸道病毒引起的手足口病效果甚微。文章對手足口病病原學特點、流行病學特征、臨床特點及免疫預防的研究進展作一綜述，為手足口病預防控制提供依據。

手足口病；病原學；流行病學特征；臨床特點；免疫預防

引言

手足口病（hand-foot-mouth-disease，HFMD）是因腸道病毒感染引起的一種高發于兒童的常見急性傳染病[1]。臨床表現主要以手、足、口、臀等部位的出疹為特點，易侵犯神經、呼吸和循環系統，嚴重可導致重癥或死亡。手足口病的主要病原體為腸道病毒A組71型與柯薩奇病毒A組16型。手足口病病毒傳播速度快，感染能力強，其發病數常位于我國法定丙類傳染病前三。手足口病致病病毒類型較多，現有EV71疫苗僅對EV71型手足口病病毒有效，對其他類型的病毒無效，不能產生交叉保護性抗體，且尚未研制出特效藥針對性地治療手足口病，其仍是嚴重威脅我國嬰幼兒健康的重大公共衛生問題之一，同時給社會和家庭帶來了沉重的疾病經濟負擔。本文對手足口病的病原學特點、流行病學特征、臨床特點及免疫預防的研究進展作一綜述，為手足口病預防控制提供依據。

1 病原學

手足口病于1957年在新西蘭被首次報道，1958年首次分離出柯薩奇病毒，次年被正式命名為手足口病。1974年在美國首次發現EV71病毒。隨著研究的深入，研究者們發現引發手足口病的腸道病毒有20多種。其中腸道病毒71型（EV71）及柯薩奇病毒A組16型（CA16），是引起手足口病流行的主要病毒。柯薩奇病毒A組其他病毒（CA2、CA4、CA5、CA6、CA10、CA12）、柯薩奇病毒B組病毒（CB2～CB5、CB13等）及埃克病毒（ECHO）亦會導致手足口病。EV71和CA16是引起手足口病流行的主要病原體，此兩者常共同或交替流行，易導致病毒重組變異。但據統計，我國手足口病的流行趨勢發生了變化，CA10和CA6引起的手足口病呈增多趨勢，在部分地區已替代EV71和CA16成為引起手足口病的主要病原體[2]。導致手足口病的各型腸道病毒具有相似的特性，均屬于微小核糖核酸病毒科。人腸道病毒屬適合在濕熱的環境下生存與傳播，雖然醫用消毒酒精及甲酚磺酸不能將其殺滅，但高錳酸鉀、漂白粉等氧化劑可將其滅活。使用甲醛、碘酒或高溫56℃以上，亦可將病毒滅活。其對紫外線及干燥環境敏感，在低溫環境下可長期保存。雖然腸道病毒具有相似的理化特性，但各型之間無交叉免疫感染后產生的某一型特異性免疫不能阻止其他血清型或亞組的腸道病毒感染[3]。

由于致病病毒的復雜性，目前關于手足口病的致病機制尚未清楚。但有研究結果顯示腸道病毒EV71毒力決定簇在基因組中由多個位點共同作用決定，并且復雜的宿主因素如宿主抵抗力水平（身體健康狀況）的差異、宿主個人衛生情況、生活環境及宿主常規疫苗接種后體內存在免疫交叉保護反應等對病毒的毒力也有影響[4-6]。由此可見，開展腸道病毒基因組研究對于了解其致病機制具有一定的必要性，并且關注手足口病致病病毒之余，也應注意生活環境衛生狀況以及提高個體免疫力。

2　流行病學特征

人是手足口病病毒的唯一宿主，患者、隱性感染者和無癥狀帶毒者均為主要傳染源。可經呼吸道、糞—口途徑傳播，也可因密切接觸患者而被傳染，亦存在醫院交叉感染或口腔器械消毒不到位而導致傳播。人群普遍易感手足口病，其在地區、時間、人群中的發生、發展具有一定規律。

2.1　地區分布

我國于1981年在上海發現首例手足口病患者，此后，在各省陸續有病例報道。手足口病于2008年被納入法定報告的丙類傳染病。張鈺嘉等[7]進行統計分析后發現，2008年至2018年，中國手足口病的發病率整體呈現出上升的趨勢，各省手足口病發病率差異較大，東北、西北、西南地區手足口病發病率較低，而華東、華南地區發病率較高。其中，廣東、廣西及海南是手足口病高發地區，此三地區平均發病率遠遠高于全國平均發病率。而黑龍江、青海、吉林、新疆維吾爾自治區等地區手足口病發病率遠遠低于全國平均發病率。由于腸道病毒常在濕熱的環境下生存與傳播，因此考慮華東、華南地區氣候影響手足口病的發病。而手足口病的發病在城鄉之間也表現出差異性，鄭毅等[8]經調查研究發現，城鄉結合部手足口病的發病概率為23.8%，高于城區（15.7%）及鄉鎮（18.6%）地區的發病概率。張雨等[9]對發生聚集性手足口病疫情的托幼機構進行地域分析比較，也發現城鄉結合部發病率高于城鎮，但城鎮發病率高于農村。由此可見，手足口病發病存在地區差異，防控手足口病需結合地理環境進行。

2.2　時間分布

手足口病四季均可發生，呈現出明顯的流行季節性，夏秋季易流行[10]，發病時間多集中于4—7月，1—3月發病率最低[7]。我國南北方手足口病流行曲線不盡相同，發病高峰均為夏季[11]。但南方地區發病常呈雙峰分布特點，發病高峰處于每年4—7月及9—11月[12-15]。而北方地區大多呈單峰分布，發病高峰常處于每年5—8月份[16-20]。推測原因可能與南北氣候差異有關。南方氣候相對比較濕熱，高溫持續時間長導致高峰持續時間延長，出現二次高峰現象。相關研究結果表明月平均氣溫≥22.3℃，月平均相對濕度≥82.37%是手足口病爆發的危險因素[21]。

2.3　人群分布

手足口病人群普遍易感，各地區男女性別比例存在一定差異，但總體上均為男性發病比例高于女性。全國男女比例接近為1.50∶1。南方高于北方，最高的華南地區達到1.64∶1，華中地區最低[22]。5歲以下兒童發病占比最高，占總病例的95%左右，其中3歲以下嬰幼兒占80%以上[23]。手足口病發病人群以低齡幼兒為主，考慮的主要原因是該年齡組的兒童抵抗能力低下，從母體獲得的抗體隨著年齡增長而下降甚至消失，加之接觸外界環境機會增大，但自身的細胞及體液免疫機制又尚未發育完善，因而更易受感染。

2.4　我國手足口病發病和死亡趨勢

我國2019年手足口病發病數高達191萬。廣西2019年1月至11月手足口病報告發病數居丙類傳染病前三位[24]。李嘉鈴等[25]經統計分析發現，自2008年1月至2017年12月我國共報告18183889例手足口病（年平均報告發病率為134.75/10萬），共報告死亡3632例（年平均報告死亡率為0.027/10萬）。十年間我國手足口病發病率變化趨勢較為平穩，但2010—2017年死亡率呈下降趨勢。小于20歲組人群中，手足口病年均發病率隨年齡增長而逐年降低。各地區間華南、西南、華中、華東地區省份的發病率呈上升趨勢，而華北、東北地區省份的發病率呈下降趨勢。陳小佳等[22]也發現我國手足口病高發病率地區主要集中在我國的東南部，自西向東和自北向南呈現發病率逐漸增高趨勢。

3　臨床特點

3.1　臨床表現

及時識別并正確治療，是降低手足口病病死率的關鍵。根據疾病的發生發展過程，可將手足口病分為5期，依次為出疹期、神經系統受累期、心肺功能衰竭前期、心肺功能衰竭期及恢復期[26]。手足口病具有自限性，絕大多數可在出疹期痊愈。臨床上常表現為發熱，手、足、口、臀等部位出疹，一般預后良好。但少數病例會進展為重型手足口病，特別是EV71感染患兒，當累及神經及心肺功能時，常表現為神經系統、循環系統的異常反應，其中神經源性肺水腫的患兒病死率較高。

3.2 臨床診斷

手足口病的診斷需要結合流行病學史、臨床表現及病原學檢查。手足口病流行發病前往往存在有直接或間接接觸史，具有一定的臨床癥狀，但明確診斷則需結合病原學或血清學檢查結果，毛卉[27]經實驗檢測發現各類型樣本中皰疹液檢出率最高，其次為肛拭標本，咽拭子檢出率最低。

3.3 臨床治療

目前尚未研制出特效藥用于治療手足口病，因此臨床上常采取一般治療及病因治療。積極控制高熱，注意隔離，避免交叉感染，做好口腔和皮膚護理。由于手足口病是因腸道病毒引起，因此抗病毒藥物治療具有一定療效。且經中醫循證發現手足口病屬于“溫病”范疇，可考慮使用具有清瘟解毒，宣泄肺熱功效的中藥進行治療[28-30]。因此，目前手足口病的治療傾向于中西醫聯合用藥，并且經研究證實，中西醫聯合用藥治療手足口病療效理想，能顯著降低炎癥因子水平，改善機體免疫功能，可顯著縮短病程。

4　免疫預防

疫苗接種能夠顯著降低傳染病的發生及傳播，是目前防制傳染病最根本、最有效的方法。因此，針對手足口病的防控，研制疫苗是重中之重。除已上市的EV71滅活疫苗，目前報道的在研疫苗包括重組疫苗、減毒活疫苗、DNA疫苗、合成肽疫苗等。

4.1　EV71滅活疫苗

EV71疫苗是中國領先研發的創新型疫苗，中國醫學科學院醫學生物學研究所（昆明所）、北京科興生物制品有限公司（北京科興）、國藥中生生物技術研究院有限公司（國藥中生研究院）三家企業分別先后研發了EV71疫苗[31]。其中昆明所采用人源二倍體細胞（KMB-17）作為生產基質，將篩選出的候選毒株FY-23K-B接種至KMB-17細胞，實驗結果顯示該疫苗候選株在KMB-17細胞上具有較穩定的生長動力曲線，在不同代次中仍能保持較為良好的遺傳穩定性及免疫原性[32]。經III期臨床試驗檢驗，EV71滅活疫苗（人二倍體細胞）全程免疫后180 d，疫苗組受試者體內抗體陽性率和抗體GMT仍維持在95.81%和1∶118.0，其能夠抵御97.4%的由EV71引起的任何程度手足口病[32]。而北京科興和國藥中生研究院采用的生產基質是Vero細胞基質。EV71滅活疫苗（Vero細胞）的研發過程是經毒種篩選后、將毒種接種至Vero細胞，再經收獲、濃縮、純化、滅活后獲得試驗性疫苗，測定其免疫原性及候選毒株在Vero細胞中的傳代適應性，最終發現087株免疫后誘導的產生的中和抗體水平較高，且可在Vero細胞中適應傳代，可獲得較高的病毒滴度。因此，選擇087株為疫苗生產用毒株。臨床試驗結果顯示，EV71疫苗在免疫后2年內對EV71感染所致手足口樣疾病、手足口病的保護率達到95.00%，具有良好的安全性及保護效果[33]。

華瑞玨等[34]經觀察研究發現，接種EV71（KMB-17）滅活疫苗后，受試者抗體陽轉率均高于免疫接種前，免疫后中和抗體水平明顯高于1∶8的抗體陽性閾值。Hu等[35]發現疫苗接種者在接種EV71疫苗第5年血清陽性率仍維持94.34%，幾何平均滴度為141.42，仍具有保護作用。劉立立等[36]研究發現寧波市的2016年至2019年疫苗累積接種率逐年升高，EV71病原占比自2017年6月起逐漸降低，并在2018年和2019年一直保持在較低水平，從而推測該市2018年后的EV71病原占比和重癥病例占比降低可能與該地區EV71疫苗接種有關。王希峰等[37]經分析發現，經EV71疫苗干預后2～4歲兒童手足口病發病率均由干預前的增長趨勢改變為下降趨勢。隨著EV71疫苗接種率的提高，EV71的相關發病率、重癥率逐漸下降，但其他血清型的手足口病逐漸占優勢。表明疫苗在一定程度上能夠預防手足口病的發生，但由于病毒各型之間無交叉免疫某一型的特異性免疫不能阻止其他腸道病感染，因此，手足口病疫苗的研發仍迫在眉睫。

4.2　重組疫苗

腸道病毒中的VP1蛋白是主要的病毒中和決定因子，直接決定病毒的抗原性，具有與病毒血清型完全對應的遺傳多樣性及較大的變異性，是疫苗研究的首選[38]。因而有學者考慮應用漢遜酵母表達系統，研制重組EV71 VLP疫苗，且經實驗檢測此重組疫苗具有較好的免疫原性和保護性效果[39]。

4.3　減毒活疫苗

減毒活疫苗是通過物理、化學或生物方法對微生物的天然毒株進行處理而制成的疫苗，其失去致病性或僅引起亞臨床感染，仍保持良好的免疫原性[40]。可以對機體產生較強的免疫作用，但由于其仍屬于活病毒，有返祖的可能性[23]。最新研究發現，密碼子去優化是一種開發安全穩定的減毒疫苗的新方法[40]，這可以讓減毒活疫苗能夠更加安全有效地應用于預防手足口病中。

4.4　DNA疫苗

DNA疫苗又稱核酸疫苗，其研制是基因工程技術在疫苗研究中的另一重要突破。將一種抗原基因重組到真核表達載體，直接或經包裝注入體內表達出相應抗原，誘導機體產生免疫應答。與滅活疫苗相比，DNA疫苗制作簡單、成本低廉。但是，其也存在缺陷，例如外源性DNA進入機體后是否會導致癌基因激活或抑癌基因失活；DNA疫苗長期在機體內表達是否會誘導機體產生免疫耐受，從而導致機體免疫力低下[41]。

4.5　合成肽疫苗

合成肽疫苗是通過人工合成病原微生物的保護性多肽或抗原表位，并輔以適當的載體與佐劑而制成的一種新型基因工程疫苗[40]。研究提示，抗ChiEV-A71血清能同時具有針對EV71和CVA16感染的保護作用[42]。研究發現，CVA16抗原表位PEP71能誘導小鼠產生針對同源和異源CVA16菌株的中和抗體，且CVA16的SP70肽的氨基酸排列與PEP71高度重疊，提示了SP70可能同樣具有開發通用CVA16疫苗的潛力[43]。合成肽疫苗的優點就是具有較高的特異性、較好的免疫原性和保護性，有望成為未來手足口病疫苗研究的新方向。

5 結束語

綜上所述，手足口病仍是危害較為嚴重的傳染病。雖然EV71疫苗能有效降低EV71型手足口病，但其對其他型的腸道病毒以及交叉變異株未能起作用。因此，研制疫苗仍是目前防治手足口病的關鍵手段。手足口病致病病毒基因位點發生突變可能會導致病毒變異，影響其流行情況及致病性。因此，防控手足口病流行，應考慮結合臨床流行病學及分子流行病學的研究，加強病原學監測，關注病原變化及基因變異，監測手足口病主要病原體、導致重型及死亡病例病毒的血清型轉變，進而研發多價手足口病疫苗，才能從根本上防控手足口病。同時要做好疫情監測，做好疫情預測、風險評估及宣傳教育，及時識別重點地區，及早采取干預措施。目前臨床治療倡導聯合用藥，中西醫聯合用藥不僅可以降低抗病毒藥物的副作用，還可以增強患者機體免疫力。由此可見，研制手足口病疫苗的同時，也需同步研究中藥對手足口病的藥理作用，這對于預防及治療手足口病具有重要意義。

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Research Progress on Epidemiological Characteristics and Immune Prevention of Hand-Foot-Mouth Disease

Hand-foot-mouth disease (HFMD) is a legalclass C infectious disease in China. The main infected population is children. HFMD has become one of the major public health problems that seriously threaten the health of infants and young children in China. At present, there is no specific drug to treat HFMD. Existing HFMD vaccine (EV71 vaccine) can effectively prevent HFMD caused by EV71, but has little effect on HFMD caused by different enteroviruses due to its inability to produce cross-protective antibodies. This paper reviews the etiological characteristics, epidemiological characteristics, clinical characteristics and immune prevention of HFMD, so as to provide basis for the prevention and control ofHFMD.

hand-foot-mouth disease; etiology;epidemiological characteristics; clinical features; immune prevention

R18

A

1008-1151(2022)04-0105-04

2022-01-31

陸祖添（1968－），男，廣西南寧市西鄉塘區疾病預防控制中心副主任醫師，研究方向為傳染病控制和健康教育等。

李海（1969－），男，廣西中醫藥大學公共衛生與管理學院流行病學教研室教授，博士，研究方向為傳染性疾病的預防與控制。