中醫濕熱證病因病機內涵與治療策略探討

孔海霞 杜宏波 張燕潔 賀俊芝 李 悅 杜澤姍 葉永安 皮珊珊

(北京中醫藥大學東直門醫院/北京中醫藥大學肝病研究所，北京，100700)

濕熱證是臨床最常見也最難治的證型。本團隊前期調研提示，濕熱證患者在本院脾胃病門診出現頻率高達37.2%。除脾胃疾病外，中焦肝膽濕熱證、上焦肺病濕熱證、下焦腎病濕熱證均是臨床常見證型[1-2]。隨著現代生命科學研究手段的不斷提升，中醫證實質研究一直保持著較高的關注度和發展速度。近年來，濕熱證證候實質的研究也在多個方面取得了進展，然而濕熱證的證候內涵及治療策略仍欠清晰，有必要結合現有證據對其進行討論。

1 濕熱概念的演變及基本內涵

1.1 概念的演變 濕邪、熱邪與濕熱邪均是有較早記載的外邪及病證。濕邪、熱邪的致病特點和規律最早見于《素問·至真要大論》，即“諸濕腫滿，皆屬于脾……諸痙項強，皆屬于濕……諸脹腹大，皆屬于熱……諸病有聲，鼓之如鼓，皆屬于熱……諸轉反戾，水液渾濁，皆屬于熱……諸嘔吐酸，暴注下迫，皆屬于熱”。《素問·六元正紀大論》曰“四之氣，褥暑濕熱相搏，爭于左之上，民病黃癉而為胕腫”，首次將“濕熱”并提，其發在夏，為應季時邪。《素問·生氣通天論》曰：“因于濕，首如裹，濕熱不攘，大筋緛短，小筋弛長，緛短為拘，弛長為痿。”論述了濕熱相兼不得排出，則損害大小諸筋。此后濕熱相關論述快速增多，朱震亨頗重濕熱之說，以濕熱為內因論黃疸、鼓脹、痢疾、癃閉等病[3-4]。至明代張景岳在《景岳全書·論證》中提出：“然濕證雖多，而辨證之法，其要惟二，則一曰濕熱，一曰寒濕，而盡之矣。”認為濕熱證應隸屬于濕證的變證，為其熱化之分野。清代薛生白對熱病之偏濕性者，開《濕熱病篇》進行了專門論述，總綱中提到“濕熱證，始惡寒，后但熱不寒，汗出胸痞，舌白，口渴不引飲”，認為濕熱病是由專門濕熱外邪所感，具有特定演化規律的季節性多發疾病或傳染性疾病。至此，無論內傷、外感病因還是上中下三焦病位，濕熱相關疾病無處不在，濕熱逐漸構建了中醫學中最為重要的一組概念。

回顧濕熱概念的演變可知，濕熱的內涵及外延在中醫體系中是不斷發展的，從最早具有特定內涵的外感時邪，逐漸衍生出了具有特定內涵的證，并且拓寬出具有特定演變規律的疾病。其中濕熱之邪的原始內涵應該是與夏季高溫高濕環境密切相關的暑邪，而后世的濕熱之邪則不拘于內生外感，或因濕化熱、或因熱生濕，凡可導致濕熱征象的致病因素都可叫作濕熱之邪。

1.2 基本內涵 在中醫理論中，濕熱的內涵及外延雖有演變，但其內涵具有內在的統一性和穩定性。其中濕熱證的界定主要依靠四診信息。結合目前通行的《中醫診斷學》及《中醫內科學》的表述，從四診中獲得的濕熱表象大致如下。1)望診：皮膚油膩，或有皮損伴黏滯滲出物或經久不愈，或見黃疸，舌紅或暗紅，苔黃膩。2)聞診：口氣臭穢，聲音重濁或見黃痰，小便色黃不暢或有澀痛及分泌物，大便黏滯不爽伴有肛門灼熱不適。3)問診：頭重如裹或悶痛不適，身體沉重乏力伴有皮膚悶熱不揚，諸清竅不聰或伴有厚濁分泌物，口干不欲飲水。4)切診：脈滑偏數或滑而有力。

2 與病因相關的濕熱表現差異

2.1 外感濕熱之邪與內傷濕熱之邪致病的區別 濕熱證或自外感之邪，或自內生之邪，雖均可導致濕熱之征象，但二者特點并不相同。以黃疸病為例，黃疸病辨證體系雖有濕熱與寒濕之別，但毫無疑問的是，在臨床上絕大多數的黃疸病，辨證均屬濕熱的范疇。病因則有外感內生之別。如《素問·六元正紀大論》曰“四之氣，褥暑濕熱相搏，爭于左之上，民病黃癉而為胕腫”，闡明了夏季濕熱內犯，化生黃疸。《金匱要略·黃疸病脈證并治》所述“黃家所得，從濕得之，一身盡發熱而黃”，表明內濕之邪久羈不退，濕從熱化是內生黃疸的病因。濕和熱的偏盛不同，常可導致黃疸病的表現有差異。在現代研究中，我們發現典型的急性病毒性肝炎所致黃疸，病程較短，熱勢多重，熱盛于濕較為常見[5]；而慢性病毒性肝炎，如慢性乙型肝炎，濕熱較急性肝炎為輕，病性證候要素以“濕”排首位[6]；原發性膽汁性膽管炎中病性證素提示濕多而熱少，常以肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、脾胃氣虛證、濕熱血瘀證為常見證型[7-8]。由此可見，外感濕熱之邪與內生濕熱之邪，均可導致濕熱證，但外邪所致濕熱，病程多較短，熱象更重，更容易痊愈；而內邪所致濕熱，病程多長，濕象偏重，更難痊愈。

2.2 內生濕熱疾病發作期與緩解期的差別 中焦是水谷聚集之地，亦是臨床上內生濕熱證最為常見的部位。濕熱證，如油入面，難以清除，其病程多長，多有病勢急緩與濕熱消長的規律性變化。消化性潰瘍所致胃脘痛是最為難治的經典內傷疾病，中醫病機多認為與濕熱羈留相關[9]。現已證實，幽門螺桿菌(Helicobacter Pylori，Hp)的慢性感染在其中發揮了重要作用。Hp是寄居在人體胃中的微生物，在國內有較高的流行率[10]。Hp在胃內具有完全不同的存在狀態。潰瘍間歇期，胃鏡下炎癥表現輕微，四診通常缺乏典型濕熱表現，多表現為脾虛微濕甚至無明顯證候異常。潰瘍發作期，胃鏡下通常可見與Hp分布相關的黏膜紅腫及黏稠附著物，而其四診亦多可見典型的脾胃濕熱征象[11]。病理學研究提示，潰瘍活動期Hp可通過其菌體成分或產物誘導胃壁炎癥，潰瘍區胃黏膜可見大量中性粒細胞及淋巴細胞浸潤，甚至伴有全身炎癥、內分泌激素異常。而在潰瘍緩解期，僅可在胃黏膜中發現少量淋巴細胞聚集，即慢性濕熱屬性疾病的活動期與緩解期會出現臨床濕熱程度的明顯波動。在下消化道疾病中，也有類似情況。潰瘍性結腸炎是一種長期反復發作的大腸慢性非特異性炎癥性疾病，常分為活動期與緩解期。活動期多為典型大腸濕熱[12]，而緩解期中醫辨證總體以脾虛濕蘊型兼有一定程度的濕熱留戀的特征[13]。總之，內生濕熱為表現的疾病在疾病活動期及緩解期的不同時期，多伴隨濕熱程度的消長變化。

2.3 外感濕熱證病程長短與濕熱表現的關聯 盡管外感濕熱較內生濕熱熱象更重，但外感濕和熱之間也有濕熱偏重的不同。嚴重急性呼吸綜合征(Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS)及新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus Disease 2019,COVID-19)同屬冠狀病毒為患，均可引起肺部的重癥炎癥活動，均可引起濕熱表象，同屬于中醫外感疫毒的范疇，但其臨床過程及總體疫情發展趨勢明顯不同。SARS表現熱重濕輕，病勢急重，感染者多有高熱表現，快速出現呼吸功能衰竭。臨床過程較短，熱象較重，臨床痊愈后未見病毒持續感染的報道。從2002年11月至2003年8月，SARS傳播歷時9個月，疫情快速發展并迅速結束，全球報道總計8 422例患者。COVID-19感染者濕重熱輕，早期及輕癥甚至多有寒濕表現，高熱明顯較少，甚至可以不發熱，常常伴有憋悶、腹瀉等外濕阻滯表現。其臨床病程較長，臨床痊愈后數月仍有病毒復陽者。目前全球COVID-19仍未有傳播減速的跡象。從中醫觀察到的病機特征看，SARS的起病較快，病程短，初中期以熱毒為主要病機[14]；而COVID-19“濕”的特征較為突出，潛伏期長[14]，其發病最初多以濕邪阻遏衛陽為主[16]，隨著病情進展，濕伏化熱而呈現濕熱并重的病機特點[16]，核心病機以濕溫(熱)毒蘊為主[18]，病程明顯長于SARS。由此可見，雖然為關系非常密切的外感邪毒，但致病之后所導致的病機演變明顯不同。熱象顯著者，病情多劇烈，但較少出現慢性化過程，而濕邪偏重或濕熱并重者，病程多較長，有慢性化趨勢，且其流行過程多較長。

由此可見，不同病因所致濕熱，其濕與熱的偏勝有所不同，其中，內生濕熱通常比外感濕熱濕象更重，內生濕熱活動期比緩解期熱象更重；外感濕熱病程偏長者濕象偏重。這與傳統濕邪為患所認為的“濕性黏滯”的關鍵特征一致。

3 濕熱證演變的關鍵病機

盡管濕與熱是六淫中2個獨立的致病因素也是2種獨立的疾病屬性，但濕熱確實是臨床中最為常見的疾病狀態。究其原因，在于濕熱及濕熱之間有非常密切的病機轉化關系。

3.1 熱后生濕，濕熱并存 濕熱證一種成因是機體感受熱邪后，或因機體內在的熱證調控機制，或因寒涼藥物使用，熱勢漸退而濕氣漸生，濕熱膠結而漸形成濕熱證。盡管諸多中醫大家認為中醫的熱證不應等同于西醫的炎癥，但在現代研究中，典型的熱證與炎癥狀態之間仍然存在著異常緊密的關系。例如在對于糖尿病腎病的研究中發現，“內熱證”中的血清炎癥介質C反應蛋白(C-reactive Protein，CRP)、白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF)隨疾病進展均呈上升趨勢，表明“內熱證”與炎癥介質正相關[19]。

炎癥是免疫系統引導的具有強大病原殺滅能力的病理生理過程，但對人體來看，失控的炎癥過程通常會導致機體的死亡。人體擁有內在的炎癥限制機制，以糖皮質激素為代表的抑炎物質在這一過程中起重要作用。研究表明熱證通常處于神經-內分泌-免疫系統功能亢奮的狀態，此時下丘腦的促腎上腺皮質激素釋放激素也會增加，進而導致腎上腺皮質激素分泌增多，其中糖皮質激素不僅抑制炎癥介質的合成，促進抑炎因子的釋放，而且會誘導炎癥抑制網絡活化[20]，這一過程還會同時啟動腎素-血管緊張素-醛固酮系統，增加水鈉重吸收，導致水鈉潴留，從而形成濕熱證。這也與濕熱證中存在的炎癥-免疫-水液代謝紊亂機制相吻合。濕熱證中IL-6、IL-8、TNF-α水平均顯著升高，IL-4、IL-10水平隨著病情的發展先升高后降低[21-23]，TNF-α起著促炎作用和IL-10的抑炎作用[24]；促腎上腺皮質激素釋放激素(Corticotropin Releasing Hormone，CRH)、促腎上腺皮質激素(Adrenocorticotropic Hormone，ACTH)以及皮質醇(Cortisol，CORT)明顯升高，提示濕熱證大鼠神經內分泌亢進[25]；水通道蛋白(Aquaporin，AQP)4高表達，多個研究表明AQP4 AQP3、4mRNA的高表達與炎癥存在密切關系[26-27]。

綜上所述，熱證與熱證誘發的內熱平衡機制是熱證生濕、濕熱久羈的關鍵機制。

3.2 濕久化熱，濕熱并存 濕證多由感受外界濕邪，正氣受損，體內水液運化失常而形成濕濁，阻遏氣機與清陽的一類病癥。濕邪久羈，或因機體陽氣漸旺，欲清外邪，或因濕氣阻閉經絡，影響陽氣的運行，陽氣郁滯化熱，均會形成濕熱搏結之勢。現代研究提示，濕證大鼠一方面存在水液及能量方面代謝異常，一方面也存在免疫功能低下，如濕證大鼠模型存在血脂代謝，包括糖代謝、蛋白質合成異常[26-27]。前文提到濕熱證患者的黏膜可檢測到水通道蛋白的變化，在單純濕證的模型中亦可見其表達變化，如濕困脾胃證大鼠結腸AQP3、4mRNA表達下調，同時檢測到腸道組織內Na+-K+ATP酶的活性下降[29]，表明水液潴留與能量障礙是濕證產生的內在基礎；濕阻證患者T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+，CD4+/CD8+)比值等發生變化[30]。濕邪久滯會導致細胞功能受損，一旦出現細胞壞死或凋亡，就會誘發機體炎癥反應。正如上文所述，一旦出現炎癥過程，就會發生濕邪化熱的典型轉化。在濕證動物研究中，向濕熱轉化后會有明顯的炎癥水平增高表現，如小鼠濕熱證模型中血清γ干擾素(Interferon，IFN-γ)水平升高，IFN-γ/IL-4比值增加，Th1/Th2細胞向Th1細胞漂移，以Th1細胞占優勢[26-27，31]。在人體也有相同的表現，如潰瘍性結腸炎緩解期主要以濕為主，而一旦進入活動期，就會出現典型濕熱表象，活動期的炎癥介質水平顯著高于緩解期，也證實了濕證向濕熱轉化時炎癥水平是最重要的改變[32]。

結合目前研究，濕證可表現為免疫功能不足以及水液代謝方面的紊亂，當進展至濕熱證時，則可觸發明顯的炎癥活動，這可能是因濕生熱的內在病理生理基礎。

4 濕熱證的證實質內涵及成因

濕熱證表現為濕證與熱證的復合證型，其本質為一種難以自行緩解的慢性炎癥狀態。濕熱證與濕證及熱證關系密切，在臨床表象上，濕熱證既有濕證的特征，如身體困重、肢體酸痛、腹脹腹瀉，也有熱證的特征，如口苦咽干、口氣臭穢、小便色黃、肛門灼熱不適。在內在病理機制上，持續存在的致炎病因、炎癥網絡持續活化和炎癥抑制網絡的繼發活化，三者達成了一種“平衡”，共同構成了難以自行緩解的慢性炎癥狀態和持續的炎癥-免疫-水液代謝紊亂狀態。

基于目前的臨床及基礎研究，我們總結出濕熱證的形成需要3個條件：1)難以清除的外在或內在致炎病原(如Hp、肝炎病毒、結石、泌尿系定植菌、自體免疫耐受機制異常等)；2)該病原會通過病毒免疫清除或細菌內毒素信號等多種途徑激活炎癥通路[33]，產生的炎癥介質持續對機體產生刺激，出現與“熱證”相關的臨床表現；3)炎癥活動激活體內炎癥抑制網絡，以糖皮質激素升高為代表的抑炎因子，一方面減輕了炎癥對機體的短時損害，另一方面產生了水鈉潴留、水通道蛋白激活等與“濕證”相關的臨床表現，以及病原清除困難的長期問題。致炎病原的增強、減弱，炎癥介質網絡的總體上調或下調，抑炎因子網絡的總體上調或下調，藥物對免疫-炎癥-水液代謝網絡的干預作用，共同構成了濕熱證較為復雜的發展驅動力量和轉歸方向，也是導致濕熱證臨床治療困難，觀點矛盾分散的主要原因。

5 濕熱證的治療策略

濕熱證歷來屬于難治性病證，古人說濕熱證“如油入面”“熱得濕愈熾，濕得熱愈橫，濕熱交混”形成濕熱膠結的病機特點，病勢纏綿難愈。傳統論治中，濕熱證的辨證及治法非常復雜，有強調清熱化濕者、有強調健脾者、有強調補腎者、有強調分消走泄者[34-37]。然而在臨床上，濕熱證的傳統治療效果并不令人滿意。例如“風勞臌膈”四大頑疾中的鼓脹，就是以肝膽濕熱為特征的頑固性疾病，其臨床治療頗為棘手。

5.1 治療規律 本團隊長期從事病毒性肝炎、慢性胃炎及潰瘍性結腸炎的治療及研究，對消化系統濕熱疾病有一定治療經驗及研究基礎。我們認為，濕熱證的治療具有以下幾點規律：1)濕熱證存在或明確或不明確的持續性病因，病因不祛除，濕熱難消解；病因可祛除，濕熱易治療；2)濕熱證容易出現階段性消長變化，濕熱消長與正氣強弱密切相關，正氣強則熱重，正氣弱則濕重；3)濕熱證短期臟器損害與長期疾病預后常常存在矛盾，熱重則短期臟器損害重，但對外感病原抑制能力強，疾病痊愈可能性大；濕重則短期臟器損害輕，但對外感病原抑制差，疾病痊愈可能性小；4)長期用藥的安全性是制約濕熱治療的重要因素。

5.2 治療關鍵

基于對濕熱證的治療規律的認識及濕熱證機制研究的深入，我們認為其治療應該綜合考量濕熱的病因特點，宿主體質及損傷耐受能力，當前證候特征及總體預后，確定濕熱證的短期治法與中長期治療策略。其中病因治療最為關鍵，綜合多因素確定的濕熱激發與抑制策略是治療中最具難度與藝術性的部分。

5.2.1 病因治療 病因治療是濕熱證治療成功的關鍵，具有決定濕熱證走向的重大作用。1)對于可直接控制或清除病原的患者，一般應該直接清除或抑制病原；例如慢性乙型肝炎及Hp相關的胃炎，其濕熱頑固難除，傳統中醫效果治療效果較差。但進行抗病毒或抗菌治療后，濕熱證的治療通常能夠獲得很好的證候應答。2)對于缺少直接清除手段，但有可能通過機體免疫進行控制的病原體，如患者病程尚短，體質及臟腑功能尚佳，可嘗試扶正祛邪思路治療，但應注意權衡治療獲益，不應以短期內的濕熱表現加重為治療效果評判標準。例如對于有免疫清除潛力的青年乙型肝炎患者，可采用“免疫孵育”及“免疫激發”的序貫治療進行處理，即初期可對臟腑功能進行綜合調整，在合適時機通過溫補脾腎等策略，激發免疫清除活動，短暫階段性濕熱加重，可能換取持續的濕熱緩解[21，38]。如患者病程已長，體質臟腑功能不佳，則不建議嘗試“免疫激發”策略，避免濕熱加重臟腑損害。病因預計難以清除時，濕熱的調控應以減少臟腑的濕熱損害，避免長期服藥的危害，其治療“以平為期”，最大限度維護患者臟腑功能的長期穩定。3)對于體質尚好的患者，應將重點放在控制濕熱的熱證活躍程度上，用藥應在清化濕熱保護臟腑和顧護脾胃之間尋找平衡，而不應以完全清除濕熱為目標；例如自身免疫性肝炎及原發性膽汁性膽管炎，目前病原體不明，少有治愈患者，其治療多以清化濕熱為法，避免出現肝衰竭。同時也應該審慎使用溫補脾腎療法，不可寄希望于鼓舞脾腎陽氣，力求化解濕熱于一役。4)對于體質欠佳，濕重熱輕的患者，多有臟腑陽氣不足，水液運化障礙。其治療應以滲濕健脾為法，既要避免溫補生熱，加重損害，也要避免苦寒燥濕，損傷陽氣。

5.2.2 治療目標 對于病因不能確定能否清除時，應結合患者的總體體質及臟腑功能特點，結合醫家自身經驗及患者意愿，綜合評估濕熱調控的策略及獲益。對于病程較長、年紀較大、體質及臟腑功能較差的患者，應放低治療目標，不宜以臨床徹底治愈為標準，而以減輕濕熱損害，維護臟腑功能，減輕疾病痛苦和延長壽命為治療目標，清熱化濕及補益脾腎用藥均不宜過重，其治療以平為期，允許疾病在可控范圍內出現反復。

6 展望

盡管對于濕熱證的形成機制已經初步明確，但濕熱證臨床診斷及病理生理機制的客觀化研究仍有待進一步深入，如黃膩苔與滑數脈的準確形成機制及其與濕熱之間的密切關系，仍有待于解析；與慢性炎癥形成相關的炎癥網絡與炎癥抑制網絡之間的平衡點也有待于客觀評估。本團隊對濕熱證的理解受專業領域所限，觀點必有不妥之處。相信隨著更加合理的實驗方案及研究技術的進展，對中醫濕熱證內涵的認知必將更加準確和豐富。