自身免疫性疾病與復發性流產相關性的研究進展

韋佩祺　梁　芳　盛正和　

自身免疫性疾病與復發性流產相關性的研究進展

韋佩祺1梁芳1盛正和2

（1.廣西中醫藥大學研究生院，廣西南寧 530001；2.柳州市人民醫院，廣西柳州 545006）

自身免疫性疾病（Autoimmune disease，AID）是指以自身免疫應答反應導致組織器官損傷和相應功能障礙為主要發病機制的一類疾病。其中累及女性生殖系統較為多見，結合近年來自身免疫性疾病與復發性流產（RSA）相關性研究，發現自身免疫性抗體陽性患者與復發性流產兩者關系呈正相關，其作用機制可能是免疫介導炎癥反應，致使機體出現高凝狀態和免疫功能紊亂，進而子宮內膜供血不足和胚胎受自身免疫攻擊導致流產。文章對自身免疫性疾病與復發性流產相關性進行綜述，以期為復發性流產的臨床治療提供參考。

自身免疫性疾病；復發性流產；自身抗體；高凝狀態；腎虛血瘀；氣血虧虛

引言

復發性流產（Repeated spontaneous abortion，RSA）是一種病理性妊娠，其發病原因及機制復雜至今尚未被完全闡明，目前醫學無法完全治愈該疾病，隨著流產次數及女性生育年齡的增加發病率呈上升趨勢，該發病率為3%[1]。關于RSA越來越被重視，有專家學者研究表明，有50%以上RSA的病因和免疫功能紊亂有關，而常見導致免疫功能紊亂疾病中包括自身免疫性甲狀腺疾病（Autoimmune thyroid disease，AITD）、系統性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）及干燥綜合征（Sjogren's syndrome，SS）等。本文從自身免疫性疾病與復發性流產相關性進行綜述，闡述中西醫結合方法改善免疫相關性復發性流產的獨特優勢。

1 AITD合并RSA

自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）是以甲狀腺為靶向器官，引起自身特異性免疫功能紊亂的疾病，一般包括常見的毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves'disease，GD），慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）和罕見的自身免疫多腺綜合征，主要以甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能低下為特征。Poppe K等研究表明，女性患AITD的概率大于男性的5～10倍，有5%～20%的育齡女性受到影響[2]，其中導致女性不孕率高達到25%[3]，其中Graves病和橋本甲狀腺炎的致病率分別達到47%和52%[4]，主要表現為流產率增高。

1.1 發病機制

趙智宏等[5]對81例甲狀腺自身抗體陽性孕婦研究表示，甲狀腺抗體陽性的婦女發生早產、羊水過少明顯高于抗體陰性組。Pyzik等[6]研究表明，AITD患者甲狀腺TPO Ab與TPO相結合后抑制酶的活性，誘發補體效應，通過Th1細胞介導細胞免疫分泌INF-γ和IL-2，增強自然殺傷細胞的毒性作用來破壞甲狀腺細胞，致使甲狀腺功能減退，進而降低子宮內膜的容受性，增高母體對胚胎的免疫排斥反應，干擾胚胎著床。Safarian[7]通過小鼠實驗證實，胎兒損耗增加，胎兒和胎盤重量降低與甲狀腺自身抗體和滋養層細胞有交叉反應相關，此外，在小鼠模型研究中，TPO-Ab影響植入后的胚胎發育，導致胎兒丟失。雖然很多專家學者[7]認為甲狀腺自身抗體異常會導致不孕、流產、早產等，但有最新研究[8，9]顯示甲狀腺自身抗體陽性、亞臨床甲減及母體年齡均不影響臨床妊娠結局。因此，AITD導致女性發生流產的觀點仍存在較大的差異，有待進一步研究。

1.2 西醫治療

與SLE和SS的患者相比，AITD患者的病程進展較為緩慢，臨床上一般呈彌漫性、輕至中度的腫大，質地堅硬，多無癥狀。于2011年ATA頒布的《妊娠和產后甲狀腺疾病診斷和處理: 美國甲狀腺學會指南》[10]中推薦妊娠期甲亢的治療藥物為甲巰咪唑（MMI）和丙基硫氧嘧啶（PTU）治療；2018年版《妊娠期和產后甲狀腺疾病診治指南》[11]中指出TPOAb陽性的甲減妊娠婦女推薦給予左旋甲狀腺素（L-T4）治療；且在TPOAb陽性而甲狀腺功能正常的有流產病史的婦女也應給予L-T4治療，甚至有學者[12]提出在甲狀腺抗體陽性而甲功正常時使用潑尼松合并阿司匹林可以降低流產、早產等不良妊娠發生率。糖皮質激素是臨床上常用于治療AID的免疫抑制劑，但副作用較大，目前臨床上沒有使用激素治療AITD合并RSA的統一方案，是否使用激素治療仍存在一定爭議。

2 SLE合并RSA

SLE是好發于育齡期婦女自身免疫介導的慢性、反復遷延性的自身免疫性疾病，主要以急慢性炎癥及壞死反應和細胞破壞為特征。在我國SLE發病率約70/10萬，女性發病率為113/10萬[13]，其中女性發生不良妊娠結局風險19.0%～70%[14]，可引起流產、早產、胎兒生長受限及新生兒狼瘡等。

2.1 發病機制

李偉念、趙婧等[15,16]研究發現，除了狼瘡活動，狼瘡性腎炎等因素外，低補體C3及C4、抗aPL陽性率、抗Ro/SSA抗體陽性率等均是誘發SLE妊娠患者不良妊娠結局的危險因素。其中補體C3、C4纖維蛋白沉積于胎盤血管導致血管發生炎癥病變[17]，致使胎盤營養供給功能下降造成流產、早產、胎停等結局，廖永強等[18]對126例SLE患者的研究表示，aPL抗體引起高度補體活化可能導致SLE患者血清補體C3、C4水平顯著降低。而抗aPL是一種通過激活血管內皮細胞膜、血小板形成血栓和炎癥，直接誘發血液處于高凝狀態的自身抗體，造成子宮微小血管的梗阻導致胎盤發育及胎兒生長受限而終止妊娠，所以在妊娠期間盡早使用抗凝藥物。

2.2 西醫治療

SLE合并妊娠患者出現關節疼痛、血管炎癥、口腔潰瘍、蝶形紅斑等臨床癥狀時首選糖皮質激素（GC），早期研究表明GC可促進胎兒肺合成和釋放表面活性物質，從而降低新生兒呼吸窘迫綜合征發病率。對于SLE患者妊娠期的特殊性，2020年ACR指南[19]指出，孕期使用低劑量的阿司匹林、低分子肝素來改善胎盤血供，促進妊娠滋養細胞增殖，使HCG的分泌增加，減少流產的發生。根據我國最新指南[20]推薦羥氯喹（HCQ）在妊娠及哺乳期均可使用，楊鳳娜等[21]的研究也證實，在妊娠及哺乳期間使用HCQ是安全有效的，該藥物不僅可以延長妊娠周期，降低流產的風險，而且有一定的抗磷脂抗體作用，可降低胎兒先天性心臟傳導阻滯風險。綜上，除了糖皮質激素外，HCQ有望成為目前尚無有效治療手段的免疫相關復發性流產患者的用藥新選擇。

3 SS合并RSA

干燥綜合征（SS）是累及多個外分泌腺為主的慢性炎癥性自身免疫疾病，臨床表現在外分泌腺損害上。經研究發現，該病在我國的發生率為0.29%～0.77%，女性發病率比男性高，男女比為1∶9[22]。近幾年國外專家學者研究表明，SS疾病本身對育齡期婦女的生育能力無明顯的影響，而自身抗SSA抗體、抗SSB抗體對胎兒存活率有密切關系。Luo等[23]對140例抗SSA/Ro陽性SS患者合并妊娠的研究中，發現11例發生自然流產，此外因病情活動導致16例患者治療性人工流產。Upala等[24]回顧性研究表示，SS合并妊娠患者與同期健康妊娠相比，前者的新生兒死亡率更高，導致不良妊娠的風險增加。

3.1 發病機制

與其他自身免疫性疾病一樣，SS的復發性流產的主要原因是免疫功能及凝血功能紊亂導致。SS妊娠者血清中抗SSA抗體、抗SSB抗體等IgG通過胎盤進入胎兒體內，抗SSA抗體能夠阻斷房室傳導和胎兒心細胞Ｌ鈣通道的內流，抗體介導的炎癥反應導致心肌組織破壞和進行性纖維化，進而房室的傳導功能受到損害[25]，導致流產。在Bravo[26]對抗SSA/B抗體陽性的胎兒進行研究發現，抗體陽性胎兒患先天性房室傳導阻滯的發生率在1%～2%。也有研究表示，抗體陽性的嬰兒患新生兒狼瘡的風險增高。

3.2 西醫治療

SS合并RSA患者出現口干、眼干癥狀時，目前有效改善癥狀的是補充水分，避免使用影響腺體分泌的藥物，例如抗組胺類、抗膽堿能類等。與SLE患者一樣，在治療SS合并妊娠的藥物中也首選糖皮質激素和羥氯喹。研究顯示，妊娠期若出現明顯器官受累及血管炎，可靜脈使用糖皮質激素治療，同時應積極控制血壓、血糖，補充鈣質預防骨質疏松，造成不可逆損害時應終止妊娠。羥基氯喹能降低胎兒發生心臟傳導阻滯的風險，應用小劑量阿司匹林或肝素治療SS合并RSA患者時可能會改善胎盤植入，避免發生流產。因此推薦各項免疫指標趨于正常，病情得到控制時，可進行計劃性妊娠，懷孕期間密切監測胎兒心率及心臟功能，可降流產的發生率。

4 中醫對自身免疫性疾病與復發性流產的認識

在中醫古代醫書籍未找到對應自身免疫性疾病所致的復發性流產的名稱，根據妊娠過程及結局特點將其歸屬于中醫“滑胎”“數墮胎”等范疇。《醫宗金鑒》提出“滑胎”病名，及沖任俱損的病機。《諸病源候論》曰“妊娠胎動候”“妊娠數墮胎候”，并指出胎動不安的不良后果可導致滑胎。

4.1 病因病機

中醫學認為，導致滑胎的主要病機是女子沖任損傷，胎元不固。歷代醫家認為患該病與古代醫家傅山《女科經論·引女科集略》云：“女子腎臟系于胎，是母之真氣，子之所賴也，若腎氣虧損，便不能固攝胎元。”《傅青主女科·女科之下卷》中言：“脾腎虧損，則帶脈無力，胞胎即無以勝任矣。”《格致余論·胎自墮論》提到：“血氣虛損，不足榮養，其胎自墮。”妊娠女子易情志不暢，《女科經綸》曰：“或勞怒傷情，內火便動，亦能墮胎。”

近代醫家吳克明[27]認為腎虛為滑胎基本病機，強調從腎論治，固腎安胎為法。基于腎主藏精，主生殖與發育，為先天之本，腎氣充則天癸至，太沖脈盛，故能孕育胎兒。陳慧儂[28]提出腎虛血瘀為復發性流產的病理機制，并提出“有故無殞，亦無殞也”活血化瘀療法。張文華[29]通過對300例RSA患者中醫證型研究，也證實腎虛血瘀為復發性流產的主要證型。中醫精血同源，相互化生，相互依存。當腎精不足，氣血虧虛，脈道枯澀，血行不暢致瘀，而血瘀化精乏源，又可加重腎虛。何嘉琳[30]治療該病時重視益氣養血之法的應用，臨證之際善于從脾腎論治。可見腎虛血瘀、氣血不足為滑胎的主要病機。

4.2 辨證論治

近代醫家多遵從“治未病”的中醫理念，即未病先防、既病防變，認為“孕前干預”以治療原發病癥為關鍵，多根據自身免疫疾病的特點進行辨證論治為要，達到陰陽平衡促其受孕，同時提出“孕后保胎”，以補腎化瘀、益氣養血為主要治法，調節機體免疫，從而有利妊娠。

（1）孕前干預。

洪英杰等[31]在治療AITD時，認為女性發病原因是肝郁氣滯，故予以疏肝平免湯，即通過柴胡、夏枯草、當歸、白芍、黃芩、白術、半夏等，來進行疏肝理氣、養血柔肝、健脾祛濕。陳曉雯[32]治療AITD以肝脾論治為重點，治以扶脾柔肝消癭為法，創制了芪芍消癭湯，其中包括黃芪、太子參、白芍、桔梗、夏枯草、玄參等健脾益氣、養陰柔肝。姜泉[33]認為“虛、熱、瘀”是SLE的基本病機，在SLE患者在孕前應增加補腎育陰藥物的應用，補其不足，待腎精滿溢，腎氣固沖即可計劃妊娠時機，藥物多選用杜仲、川斷、桑寄生、菟絲子等。馬武開[34]認為SS病程纏綿難愈，提出“瘀血燥毒”是貫穿于整個疾病始終的學術觀點，治療以潤燥解毒、化瘀通絡為要，多用白花蛇舌草、重樓、敗醬草、夏枯草、紫草、玄參以清熱解毒，當歸、川芎、桃仁、丹參、三七活血化瘀，取得良好療效。而基于扶陽思想的學者們[35]則認為陽虛是燥痹的致病因素，脾腎陽虛，陰乘陽位，終致脾腎生津乏源、推動溫煦失職為其發病機制。根據燥痹不同時期采用不同的治法，初期以桂枝法溫通上焦肺衛，中期健運中焦脾土，恢復坎中之陽；后期以四逆法培本填精，溫腎固陽，進而使陰陽各歸其位，以達“陰平陽秘”狀態。

（2）孕后保胎。

范永升[36]根據SLE合并妊娠患者不同臨床證型特點，采用清化補固法，即清虛熱而安胎，常用藥物有青蒿、黃芩（炒）、金銀花、凌霄花等；化瘀血而排毒，藥常選當歸、丹參、茺蔚子、益母草等，佐以行氣藥物；補腎虛固沖任，選用菟絲子、桑寄生、阿膠、續斷等。金志春[37]基于“腎是生殖免疫的基礎，氣血是生殖免疫的關鍵”的觀點，創制免疫調節保胎方，方中組成有菟絲子、山萸肉、熟地黃補腎，黃芪、白術、山藥健脾益氣，當歸、川芎補血活血等藥物，在臨床上取得良好效果[38]。羅志娟[39]認為孕后多以健脾補腎、固沖安胎之法為主。有研究者[40,41]應用壽胎丸加減治療腎虛血瘀型復發性流產，發現壽胎丸可以調節Th1/Th2免疫平衡，促使D-二聚體、TNF-α水平下降，從而改善血液高凝狀態，促進胎盤微循環。王淑敏[42]運用補腎活血方治療血栓前狀態的RSA，對比治療前后的凝血指標發現，補腎活血方可改善凝血功能，提升妊娠的成功率。現代藥理研究發現，補腎類[43,44]中藥能調節卵巢雌孕激素水平，改善機體的抗纖溶及凝血功能，提高機體免疫應答，從而發揮保胎作用。活血類中藥[45]可改善子宮和胎盤微循環，預防抗血栓形成，降低流產的發生率。上述研究證實補腎活血類中藥可以改善凝血功能，促進微循環，調節免疫，有利于胚胎著床、發育，減少復發性流產的發生。

5 結束語

綜上所述，自身免疫性疾病導致復發性流產的原因機制復雜，學者們普遍接受免疫調節紊亂導致胎盤供血不足這一論點，而治療方法以免疫抑制和抗凝治療為主，雖然西醫藥物治療可緩解臨床癥狀，但藥物的副作用不容忽視，而中藥在改善RSA患者凝血、微循環、調節免疫等方面療效顯著，副作用少。中醫學治療疾病重在預防，所以將免疫復發性流產治療分為兩個階段，孕前各醫家根據臨床經驗創制不同醫方治療原發病，使機體達到最佳受孕狀態，孕后學者們多以補腎安胎、養血活血治法為主，都取得一定的成效。目前國內中醫藥治療RSA相關臨床及實驗研究的文獻多以典型醫案為主，樣本量相對較少，缺少嚴格且全面的臨床實驗科學研究數據和方劑組成藥理機制的研究。今后可通過建立相關靈長類等高級動物模型，增加動物實驗研究的樣本廣泛性；注重治療藥物配伍，辨別不同的配伍療效間的差異性，完善臨床統一藥物配伍標準；研究要善于結合現代分子生物學技術，繼續多學科交叉研討；應開展多中心、大樣本臨床研究，為今后的臨床應用提供客觀的依據。運用循證醫學體系，加強相關臨床研究與基礎研究的科研能力，逐步規范診療方案。

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Research Progress on Correlation between Autoimmune Diseases and Recurrent Abortion

Autoimmune disease (AID) is a kind of disease whose main pathogenesis is the damage of tissues and organs and corresponding dysfunction caused by autoimmune response. Among them, female reproductive system is frequently involved. In combination with the research on the correlation between autoimmune diseases and recurrent abortion (RSA) in recent years, it is found that there is a positive correlation between autoimmune antibody positive patients and recurrent abortion. Its mechanism may be immune-mediated inflammatory response, resulting in hypercoagulable state and immune dysfunction of the body, and then endometrial blood supply deficiency and embryo autoimmune attack lead to abortion. This article reviews the correlation between autoimmune diseases and recurrent abortion in order to provide reference for the clinical treatment of recurrent abortion.

autoimmune diseases; recurrent abortion; autoantibody; hypercoagulable state; kidney deficiency and blood stasis; deficiency of Qi and blood

2022-04-11

廣西柳州市科技計劃項目（2020NBAB0805）。

韋佩祺（1993－），女，廣西貴港人，廣西中醫藥大學研究生院在讀碩士研究生，研究方向為腎病、風濕病防治研究。

盛正和（1972－），男，廣西柳州人，柳州市人民醫院中醫科主任醫師，研究方向為風濕免疫疾病臨床及相關研究。

A

1008-1151(2022)07-0052-05

R714