歐洲轉化醫學平臺對中國醫學轉化中心建設的啟示

王 暢，王蒲生

（1.清華大學醫院管理研究院；2.清華大學深圳國際研究生院，廣東深圳 518055）

1 研究背景

隨著生物醫學加速發展，疾病發生機理研究的成果增長遠遠超出了創新藥物和醫療器械的應用速度［1］。主要原因包括管線減少、“專利懸崖”，以及低上市概率對應高研發成本等問題，重要因素之一便是基礎研究與臨床實踐間存在轉化障礙。轉化醫學（translational medicine）提出從實驗室到臨床（bench to beside）和從臨床到實驗室（beside to bench），構成雙向的醫學科研循環，能夠加快基礎研究到臨床應用的轉化過程［2］，從而得到全世界的廣泛關注，美國、日本、澳大利亞以及歐洲等國家和地區紛紛布局。

中國轉化醫學起步于2009 年建立的衛生部比較醫學重點實驗室，隨著上海交通大學（瑞金醫院）、四川大學（華西醫院）轉化醫學國家重大科技基礎設施啟用，經過數十年發展，國家及各省份的轉化醫學設施進入應用階段，臨床和轉化醫學發展即將迎來量到質的轉變。但轉化醫學研究存在諸多不足，轉化醫學發展時間短、科研碎片化，導致跨學科、跨機構的研究往往缺乏交流和協作，專業知識、設施和人才的資源共享機制尚未建立，中國大量臨床和轉化醫學研究中心亟需提高運營管理效率，推動基礎設施、研究設備、專業人才和學科團隊的協同合作。

醫學研究日益強調臨床價值目標［3］。未來，隨著中國5 個轉化醫學國家重大科技基礎設施的陸續啟用，近150 所臨床和轉化醫學研究中心亟需整合研究資源、確定主要開發方向，減少重復投入，提高轉化研究效率。歐洲先進轉化醫學研究基礎設施（European Infrastructure for Translational Medicine，EATRIS）最初由歐盟第七框架計劃（7th Framework Program，FP7）項目投入61 億歐元，資助研究人類健康問題，以保持歐洲在生物醫學領域的競爭優勢［4］。目前EATRIS 形成了以項目為核心、擁有113 個研究基礎設施的轉化醫學研究平臺，通過轉化醫學全流程咨詢、研究基礎設施協調和第三方服務、患者組織與教育、公私合作等，高效推動歐洲轉化研究發展［5］。研究EATRIS 的運行模式，對中國發展轉化醫學基礎設施、建設協同運行平臺、優化轉化醫學研究具有重大意義。

2 歐盟EATRIS 的出現與發展

為促進基礎研究向臨床應用轉化，EATRIS 得到歐盟第七框架計劃的資金支持應運而生。EATRIS充分調研來自14 個國家的54 個學術非營利機構發現，2000 年后轉化醫學受到的重視日益增加，但研究中心大多資金來源有限，未建立高效的合作機制，基礎設施不足且差異較大［6］。EATRIS 基于轉化醫學研究基礎設施，如歐洲頂級的轉化研究中心和研究型醫院，以消除轉化醫學發展障礙為目標，融合先進轉化研究基礎設施和專業知識服務，如大數據庫、優 良 制 造 標 準（good manufacturing practice，GMP），以患者為中心，搭建基礎與臨床研究交流平臺（見圖1），為轉化醫學提供監管和臨床試驗的咨詢建議，支持中心項目團隊申請研究基金，開展轉化醫學教育與培訓，指導科學人員加速轉化醫學研究。

圖1 EATRIS 轉化醫學研究平臺架構

EATRIS 根據臨床需求，設立癌癥中心（生物學、診斷學研究）、感染中心（小分子藥物、疫苗研究）和神經中心（基因治療、體細胞治療與組織工程、生物標志物研究等），組織多學科團隊共同推進EATRIS 研究項目；項目團隊組建之初便匯集基礎科學、臨床研究、監管和產品應用相關的專業人才，以項目為中心逐漸克服學科碎片化阻礙［7］，確保識別和解決轉化過程中的問題。經過數年發展，精準醫療受到世界各國重視，EATRIS 發展迅速，到2019 年共有100 家研究機構、52 家醫學中心、800名轉化醫學研究人員和超過120 個轉化研究成果用戶；2020 年EATRIS 影響力持續上升，平臺擁有研究機構113 家、大學醫學中心58 所、轉化醫學專家930 名［7］。

3 EATRIS 轉化醫學中心的平臺管理模式

3.1 EATRIS 統一協調成員機構的研究資源

EATRIS 的治理機構包括理事會和執行機構。理事會是最高的管理機構，擁有決策權，發揮指導和監督功能。研究基礎設施設有協調辦公室，由運營和財務總監協商決策?？茖W咨詢委員會由參與生物醫學轉化研究的國際知名科學家獨立組成，就所有科學技術相關的問題提供參考建議，包括研究進程，戰略、倫理問題和年度工作計劃等［8］。

面對快速變化的診療手段，EATRIS 科學咨詢委員會及時反應，指導轉化醫學中心采用新技術，滿足增長的醫療需求。其中，項目EATRIS-Plus 為推動精準醫療，建立轉化研究平臺以融合數據集成管理、多組學（Muti-omics）技術及質量評價體系（見圖2）。該項目提供多組學工具箱，支持臨床樣本的分子分析和數據集成。工具箱包括標準操作程序(SOP)、最佳實踐指南、參考標準、質量參數、分析工具以及數據存儲庫等［9］。多組學技術則囊括了分子和轉化醫學研究所(Institute of Molecular and Translational Medicine，IMTM)和其他研究機構提供的全基因組測序、表觀遺傳學修飾、代謝分析、蛋白質體分析、轉錄核糖核酸（RNA）以及MicroRNA測序等技術手段。

圖2 精準醫學轉化研究平臺

3.2 以項目為中心，高效利用先進轉化醫學基礎設施

EATRIS 在各轉化研究機構建立了通用的標準操作程序以及協同工作的組織體系，不同機構可以為一個研究項目相互補充專業人員，高度協調的數據處理允許轉化醫學中心對結果開展交叉驗證和多中心研究，臨床醫生和基礎科學研究人員的密切合作有助于快速實現創新。以分子成像和生物標志物開發技術平臺為例，高效合作不僅有助于開發新的診斷技術，同時成果也可用于新藥物的研究，從而在開發過程中提高尖端研究設備的使用效率。

在支持罕見病轉化研究的項目中，EATRIS 為研發人員提供專項資助，協調獲取臨床數據，以加快項目轉化和臨床應用。針對兒童醫學研究，EATRIS作為中心整合提供生物樣本、圖像和數據的荷蘭研究機構(The Biobanking and BioMolecular Resources Research Infrastructure，BBMRI)，以及歐洲臨床研究基礎設施網絡（The European Clinical Research Infrastructure Network,ECRIN），促進兒科轉化醫學研究中心的合作，協同建立歐洲兒科轉化研究基礎設施。此外EATRIS 持續支持旗艦項目EATRISPlus、教育倡議項目ADVANCE、歐洲多中心臨床試驗平臺項目（EU Patient-Centric Clinical Trial Platform，EU-PEARL）、結構生物學與轉化研究基礎設施項目（iNEXT-DISCOVERY）、精準醫學試驗項目（PERMIT）、泛歐產業應用網絡項目（European Network of Research Infrastructures and Industry for Collaboration，ENRIITC）、開放協作數字空間項目（European Open Science Cloud-Life，EOSCLIFE）、兒科用藥研究基礎設施框架項目（European Paediatric Translational Research Infrastructure,IDEPTRI）等，覆蓋轉化醫學研究全過程，同時布局不同人群重點疾病研究領域［9］，如表1 所示。

表2 歐洲轉化醫學研究設施支持的轉化研究項目

3.3 促進公私合作，推動項目資源支持多樣化

2017年EATRIS與葛蘭素史克（Glaxo Smith Kline，GSK）開展分子成像中心建設合作，支持醫學標志物開發和轉化應用，2020 年二者合作延長3 年至2023 年［9］，合作成果包括12 個轉化研究項目、15 個分子標志物靶點和8 個組織機構，簽署了20 多項法律協議，轉化醫學的公私合作項目得到有力支持。

分子成像創新中心作為合作成果之一，由EATRIS協商決策中心（The European Infrastructure for Translational Medicine-European Research Infrastructure Consortium,EATRIS-ERIC）組建秘書處并負責管理。中心由葛蘭素史克和5 個EATRIS 成員機構組成，包括阿姆斯特丹醫學中心、奈梅亨大學醫學中心、格羅寧根大學醫學中心、阿姆斯特丹大學醫學中心、烏普薩拉大學醫院。這5 家機構受益于葛蘭素史克作為全球十大制藥公司的專業知識和行業資源，始終以患者為中心，幫助更多學術研究人員獲得稀缺的轉化研究資源［9］，而分子成像研究結果能夠應用于小隊列研究，借助豐富的病患信息提高轉化研究效率。

3.4 重視患者參與，培養臨床醫學研究的患者基礎

EATRIS 通過搭建臨床研究平臺、加強患者教育，塑造以患者為中心的未來式臨床試驗。在試驗設計、開展以及反饋的過程中，尋求患者的積極參與，加深患者對轉化醫學的認識，從而產出對患者友好的研究成果。以促進患者參與為目標的EU-PEARL 項目便是EATRIS 的核心項目之一，總預算超過2 600萬歐元。該項目將持續至2023 年4 月［9］，計劃建立綜合研究平臺(International Radiological Protection School，IRPs），主要針對抑郁癥、結核病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和神經纖維瘤的診療研究，在患者隊列、研究設備、專業知識培訓以及臨床支持方面提供全面幫助。此外，EATRIS-Plus 項目邀請歐洲患者論壇(European Patients' Forum,EPF)作為合作伙伴［10］，與EATRIS 緊密合作，制定社會倡議方案，增加患者在臨床研究中的參與，讓更多患者理解轉化研究和精準醫學。

3.5 培訓科研人員，定期開展轉化醫學研究教育

EATRIS 強調培養下一代先進的治療型醫藥產品（advanced therapy medicinal products，ATMP），如基因治療、體細胞治療與組織工程等治療手段的開發人員，包括生物醫學學者（博士、博士后）、醫生、臨床研究人員等［2］。EATRIS 組織專業培訓，以提高轉化研究管理人員的專業化水平，培訓形式具體包括：舉辦網絡研討會，與研究基礎設施管理方面擁有豐富經驗的領導人員溝通學習；開展員工交流，幫助學員直接接觸先進研究基礎設施的管理專業知識；設立研究基礎設施管理課程項目。課程培訓內容包括研究基礎設施管理和運營、臨床試驗與臨床目標驗證、預測模型搭建、生物標志物研究、知識產權以及歐洲發展轉化醫學的路線等。歐洲患者聯盟(EPF)會提供關于患者參與的培訓，學習方式有閱讀、視頻、測驗、互動交流以及頭腦風暴等，成功完成所有課程模塊和最終測試的人員將獲得合格證書［10］。

3.6 建立轉化醫學研究數據庫

EATRIS 成員機構開展轉化研究時，需要使用大量高質量的患者隊列以及生物數據庫，如cDNA、shRNA、siRNA、miRNA 或抗體庫等［11］。在EOSClife 項目支持下，芬蘭赫爾辛基大學(University of Helsinki)、捷克分子和轉化醫學研究所(Institute of Molecular and Translational Medicine，IMTM),荷蘭非營利組織(Lygature)、西班牙瓦爾德希伯倫研究所(Vall d'Hebron Research Institute,VHIR)和意大利馬里奧內格里研究所(The Mario Negri Institute)與EATRIS 開展密切合作，先后著力于開發多模態敏感數據的管理研究，根據生物和醫學研究數據管理的政策、規范和工具，為執行臨床和轉化研究的中心機構制定使用敏感臨床數據的研究建議和指南［8］。

4 中國轉化醫學中心管理的現狀與不足

中國自2009 年1 月建立第一個轉化醫學中心以來，轉化研究受到廣泛重視，轉化醫學中心如雨后春筍紛紛成立，到2013 年達到129 家［12］。而國家臨床醫學研究中心建設則啟動于2012 年，截止到2019 年年底共建設完成50 家，布局在心血管疾病、神經系統疾病、慢性腎病、惡性腫瘤等28 個疾病領域［13］。中國的轉化醫學研究致力于進一步解決臨床醫學與生命科學、生物技術研究的脫節問題，促進科研成果快速轉化為臨床醫學應用，推動先進診療技術向基層醫療機構推廣普及。轉化醫學需要編織一張復雜而緊密的科研網絡，但諸多臨床與轉化醫學中心管理面臨地域分布不均、研究方向重合、轉化效率低、研究基礎設施不足等問題［14］。具體分析如下：

一是缺乏頂層統籌協調。根據《國家臨床醫學研究中心五年（2017—2021 年）發展規劃》，科技部計劃在2021 年建成100 家國家臨床研究中心［13］。中國臨床與轉化研究中心數量保持領先，但5 個國家轉化醫學重大研究基礎設施、近100 家國家臨床醫學研究中心以及更多的地方臨床和轉化醫學中心缺乏有力的統籌核心，無法統一開展運行績效評估、研究方向制定、科研資源協調等事務。

二是研究資金支持分散。傳統的國家資助模式難以滿足轉化醫學研發成本要求，無論是科技部抑或國家自然科學基金委員會，并無專項資金支持轉化醫學發展；此外，由于轉化醫學資助項目學科分散、基金來源多樣、監管缺乏專業性和針對性，出現多個項目重復研究的問題，浪費支持資金，項目資金的整體使用效果不佳。

三是科研人員協作割裂。轉化醫學具有多學科、多主體特征，強調研究交叉和互相理解，而轉化醫學研究中心缺乏臨床試驗設計、活性藥物成分合成、毒理學研究和監管要求等內容的培訓［6］；原有學科思維隨著研究深化和細化逐漸狹窄，使得研究人員無法打破傳統科研模式，難以克服專業語言溝通障礙，導致基礎研究與臨床醫學研究仍存在割裂現象，研究碎片化和跨部門合作問題亟待解決。

四是研究基礎設施利用率低。醫學成像領域GMP 實驗室、正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）以及熱實驗室等在中國二線及以下城市較為罕見，而先進研究設備昂貴且結構復雜，分布較少且集中在部分研究型醫院［13］；同時由于傳統研究模式下設備自有且共享壁壘重重，轉化醫學研究中心人員無法互通研究資源，限制了轉化醫學研究，設備低利用率也浪費了重大研究基礎設施資源［14］。

5 歐盟轉化醫學研究基礎設施的運營啟示

EATRIS 通過協調歐洲113 家轉化醫學研究機構，形成了以項目為中心的平臺型轉化醫學研究管理模式，指導各中心的研究設施、專業人員和轉化方向，整合研究資源、開展培訓教育，對中國建設以轉化醫學國家重點研究基礎設施為核心的研究平臺具有重要參考意義。結合歐洲EATRIS 建設歷程與經驗，從提高國家轉化醫學發展質量出發，針對中國轉化醫學研究中心建設現狀，提出以下建議。

5.1 組建國家轉化醫學研究統籌平臺

EATRIS 轉化中心整合多家研究機構，針對單一疾病或藥品開展轉化研究，融合各學科知識，克服溝通壁壘，必要時不同研究中心為推進統一項目可相互補充。組建統籌平臺能夠幫助協調轉化研究基礎設施、專業人才、研究方向以及臨床試驗等事項，為從生物發現到醫學應用的轉化醫學研究提供全過程指導。統籌平臺可由5 個國家轉化醫學重大基礎設施和各個轉化醫學中心組成，在政府衛生管理部門指導下組建轉化醫學專家委員會，指導研究方向、促進資源共享、打破轉化研究壁壘；設立國家重點生物醫學轉化研究項目，匯聚各專業領域人才組成研發團隊，以解決研究碎片化問題。

5.2 以實現患者臨床價值為研究導向

有研究證據表明，患者積極參與臨床研究有助于加速醫學轉化，使得研究成果適應患者需求，顯著改善患者的生存質量［15］，同時能夠提高患者和民眾對醫學創新研究的接受意愿。建設以患者為中心的整合性臨床研究平臺，能夠同時評估多種治療療法，也可在廣泛的患者教育基礎上刪除或增加新的治療組與對照組，及時改進試驗方案。以患者臨床價值實現為導向，要求一方面關注轉化醫學研究是否具有臨床意義，在試驗過程中增加患者接受新技術和新療法的可能性，同時提高臨床研究效率，更快地幫助患者獲得更有效、精準的診療；另一方面要始終以患者為中心，重視患者參與，以評價反饋、溝通交流、培訓教育等方式幫助患者及其親屬認識和理解臨床試驗，鼓勵患者在試驗設計中發揮關鍵作用，豐富臨床試驗隊列。

5.3 設立轉化醫學研究專項基金，提高專項資助使用效益

由政府科技、衛生等行政部門根據科研發展規劃持續撥付研究資金，依托重大轉化研究基礎設施和臨床研究中心，支持專家團隊聯合開展轉化醫學研究，尤其鼓勵攻關國家轉化醫學重點專項研究項目。專項基金管理應當注重持續性、科學性和創新性，持續提供資助以鼓勵研發人員攻堅克難；研究項目評審應當尊重科學研究規律，重視臨床醫學創新需求，提高專項基金的使用價值和臨床意義。在項目成立之初便應當評估其可持續性，指導團隊制定發展路線圖；對欠缺專業人員的研究項目團隊，可由專項基金協調其他臨床中心補充研究人員，實現基金使用價值最大化。

5.4 促進公私合作，鼓勵社會資本參與轉化研究

推動基礎設施利益相關者深入合作是轉化醫學研究成功的基石之一，如學術研究與產業應用建立伙伴關系。EATRIS 與葛蘭素史克共同組建分子成像中心為轉化研究人員提供充足產業支持，同時形成醫研產緊密合作。中國臨床研究中心也可通過公私合作方式（PPP）在國內和國際建立更多轉化研究創新中心，引入不同領域的專家和行業資源。借助PPP 等資本合作方式，依托國家臨床醫學研究中心建設產業轉化分中心，以搭建學術研究、臨床試驗和產業應用的轉化研究平臺，加速打通醫學研究產業應用，以使更多患者受益。

5.5 為轉化醫學研究人員提供全面支持

轉化醫學研究需要學術研究、產業應用、資助、醫院、監管機構和病人組織等多方協同，要求研發團隊具備不同領域的專業知識。EATRIS 在各個項目運行中為研究人員提供實時指導服務。中國轉化研究中心，特別是如上海瑞金醫院、四川華西醫院等國家轉化醫學重點研究基礎設施，可提供第三方服務、監管法律咨詢、產業應用培訓以及患者組織教育等支持，幫助轉化醫學研究團隊成為優秀的領域專家、跨界創新者、系統思想家和合作溝通者，消除研究障礙，提高轉化醫學研究成功概率。

5.6 搭建國家重點生物醫學數據庫

許多轉化醫學研究在臨床階段因樣本量小、統計效度低等問題，應用結果受限，而生物標志物研究則能夠幫助人們更全面地認識疾病，并提供廣譜靶點，改進臨床診斷效果。中國應當建立完整的生物樣本管理平臺和數據庫，縮小靶點選取范圍，提高轉化醫學研究效率，為高水平的科技攻關提供平臺支持。到2017 年，中國已建成60 余個大型生物樣本庫、數據庫，涉及60 余個病種［13］。未來中國要立足疾病譜和已有疾病研究中心，持續推動心血管疾病、神經系統疾病以及精神心理疾病等臨床樣本資源庫的標準化建設。

6 結論

歐盟EATRIS 協調歐洲113 個轉化醫學研究機構，促進了歐洲乃至全球的轉化醫學發展，為中國依托國家轉化醫學重點研究基礎設施，建設轉化醫學研究平臺提供了有益參考。成立國家轉化醫學研究統籌平臺，成立轉化醫學專家委員會，提出轉化醫學研究指導方向；建設轉化醫學研究專項基金，增強項目資助的科學性、創新性與持續性，提高專項基金使用效益；促進公私合作，激發社會資本參與轉化醫學發展積極性，打通從基礎研究、臨床試驗到產業應用；采取多種方式為轉化醫學研究人員提供全面支持；搭建標準化生物醫學信息庫，提供平臺支持。這些都是中國推動轉化醫學中心發展，促進轉化研究成果落地的重要舉措。

轉化醫學中心建設是中國發展轉化醫學、增強生物醫學國際競爭力的基礎，國家轉化醫學重點基礎設施的陸續啟用為建設轉化醫學統籌平臺、提高轉化醫學研究效率、整合轉化醫學資源提供了重要契機。中國在“十四五”期間應結合臨床需求，以患者為中心，立足于國家重點基礎設施、臨床醫學中心、地方和其他轉化醫學研究機構，建立起行之有效的轉化醫學中心統籌運行體系，為轉化醫學發展提供強有力的保障。