宮頸癌化療相關(guān)認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素及其與預(yù)后的相關(guān)性研究

王 玉

南陽南石醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南省南陽市 473000

宮頸癌是女性高發(fā)的惡性腫瘤之一，盡管手術(shù)切除是治療早期宮頸癌的主要療法之一，但術(shù)后輔助化療被公認(rèn)為鞏固療效的關(guān)鍵所在[1]。化療相關(guān)認(rèn)知損害是宮頸癌患者化療過程中最常見且最較為隱匿的并發(fā)癥之一，極大地影響患者的治療依從性。國內(nèi)外一些研究表明，臨床分期、手術(shù)方式、放化療等因素均可能是惡性腫瘤患者化療相關(guān)認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素，然而仍存在較大爭議[2-3]。與此同時(shí)，對(duì)于行手術(shù)治療的宮頸癌患者，化療相關(guān)認(rèn)知損害的臨床意義如何，尚未形成統(tǒng)一定論，相關(guān)的研究鮮有報(bào)道，是否影響預(yù)后，是當(dāng)前臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。由此可見，明確宮頸癌化療相關(guān)認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素，分析宮頸癌化療相關(guān)認(rèn)知損害與預(yù)后的關(guān)系，對(duì)于指導(dǎo)患者的臨床管理具有重要的臨床意義。對(duì)此，本研究旨在觀察宮頸癌化療相關(guān)認(rèn)知損害的發(fā)生情況并探討其危險(xiǎn)因素，通過隨訪觀察，分析其與預(yù)后的關(guān)系，有望為合理診治，增加臨床獲益提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年7月—2018年7月在我院行手術(shù)治療的113例宮頸癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受手術(shù)切除和術(shù)后輔助化療；(2)病理活檢確診為宮頸癌，且國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期為ⅠB～ⅡA期；(3)術(shù)前未接受新輔助化療和其他無抗腫瘤治療；(4)無惡性腫瘤治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)化療期間死亡者；(2)合并重要臟器功能不全和精神性疾病者；(3)伴有嚴(yán)重的心理障礙，治療依從性較差者；(4)處于哺乳期或妊娠期者。

1.2 治療方案 所有患者均行廣泛性全子宮切除結(jié)合盆腔淋巴清掃術(shù)治療，術(shù)前未行新輔助化療，術(shù)后均接受至少3個(gè)周期的輔助化療，化療方案：TP方案[紫杉醇175g/m2，順鉑(DDP)70mg/m2，21d為1個(gè)周期，共3～6個(gè)周期]、TC方案[紫杉醇175g/m2，卡鉑(AUC=5)，21d為1個(gè)周期，共3～6個(gè)周期]、PF方案[5-氟尿嘧啶(5-FU)1g/m2、DDP 100mg/m2，21d為1個(gè)周期，共3～6個(gè)周期]。根據(jù)患者是否具有淋巴結(jié)受累、陰道殘端受累、宮頸深層間質(zhì)浸潤、脈管癌栓等危險(xiǎn)因素，制定放療方案。

1.3 觀察指標(biāo) 隨訪12～24個(gè)月，觀察化療相關(guān)認(rèn)知損害發(fā)生情況，以癌癥治療功能評(píng)估—認(rèn)知功能量表(FACT-Cog)第3版的得分低于均數(shù)1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(M-SD)，說明發(fā)生化療相關(guān)認(rèn)知損害[4]；比較損害組與非損害組的一般資料、手術(shù)方式、病理特征等因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)均采用SPSS22.0軟件處理，兩組間符合正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料，使用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)；對(duì)宮頸癌化療相關(guān)認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素和多因素Logistic回歸分析，通過Kaplan-Meyer生存曲線，評(píng)價(jià)化療相關(guān)認(rèn)知損害與無瘤生存率的關(guān)系；以P<0.05說明組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 損害組與非損害組相關(guān)因素比較 所有患者均獲得隨訪，平均隨訪18.8個(gè)月，發(fā)生化療相關(guān)認(rèn)知損害34例(30.09%)。損害組與非損害組在年齡、絕經(jīng)發(fā)生率、宮頸間質(zhì)浸潤深度、化療周期、術(shù)后放療上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；見表1。

表1 損害組與非損害組相關(guān)因素比較[n(%)]

2.2 多因素Logistic回歸分析 經(jīng)多因素Logistic回歸分析，年齡、絕經(jīng)和6個(gè)周期化療均是宮頸癌化療相關(guān)認(rèn)知損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)；見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析

2.3 損害組與非損害組的3年累計(jì)無瘤生存率比較 損害組中有3例患者發(fā)生局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，非損害組中有2例患者發(fā)生局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，通過Kaplan-Meyer生存曲線分析，損害組3年累計(jì)無瘤生存率為91.18%，明顯低于非損害組的97.47%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=25.641，P=0.000)；見圖1。

圖1 損害組與非損害組的3年累計(jì)無瘤生存率曲線

2.4 不同危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)患者的3年累計(jì)無瘤生存率比較 不同危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)患者在3年累計(jì)無瘤生存率對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.128，P=0.000)；見表3。其中有3個(gè)危險(xiǎn)因素的患者3年累計(jì)無瘤生存率為89.13%，明顯低于無危險(xiǎn)因素的患者的100.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=41.278，P=0.000)；不同危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)的3年累計(jì)無瘤生存率曲線，見圖2。

表3 不同危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)患者的無瘤生存率比較

圖2 不同危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)的3年累計(jì)無瘤生存率曲線

3 討論

本研究采取前瞻性研究，選擇113例接受術(shù)后輔助化療的宮頸癌患者作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)化療相關(guān)認(rèn)知損害患者年齡>50歲的占比明顯大于非化療相關(guān)認(rèn)知損害患者。根據(jù)上述結(jié)果分析，認(rèn)為宮頸癌化療相關(guān)認(rèn)知損害發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與年齡呈正相關(guān)。Kim等[5]研究顯示，高齡是宮頸癌化療相關(guān)認(rèn)知損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。劉偉等[6]對(duì)接受化療的婦科惡性腫瘤患者進(jìn)行隨訪觀察，亦得到相同結(jié)果，均與本研究上述結(jié)果相符。盡管宮頸癌化療相關(guān)認(rèn)知損害與患者年齡密切相關(guān)，但根本上仍是化療藥物對(duì)患者認(rèn)知功能的損害，而隨著年齡的增大，患者認(rèn)知功能在化療過程中更容易損害，這可能與高齡婦女的化療耐受性較差有關(guān)[7-8]。從本研究表1結(jié)果可知，年齡、絕經(jīng)發(fā)生率、宮頸間質(zhì)浸潤深度、化療周期、術(shù)后放療均可能增大化療相關(guān)認(rèn)知損害發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由此可見，筆者認(rèn)為宮頸癌化療相關(guān)認(rèn)知損害可能是多種因素共同作用的結(jié)果，從保護(hù)患者認(rèn)知功能的角度，應(yīng)該適當(dāng)縮短高齡、絕經(jīng)、宮頸間質(zhì)浸潤深度和需要放療的患者的化療周期。

本研究的單因素分析結(jié)果顯示，損害組與非損害腦在宮頸間質(zhì)浸潤深度、術(shù)后放療上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但在多因素Logistic回歸分析中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。該結(jié)果與于曉麟等[9]的研究結(jié)果一致。宮頸間質(zhì)浸潤深度>1/2和術(shù)后放療的患者較高的化療相關(guān)認(rèn)知損害發(fā)生率，可能歸咎于此類患者雌激素水平的進(jìn)行性降低，雌激素是影響女性認(rèn)知功能的重要因素[10]。該說法可解釋為何本研究中年齡>50歲和絕經(jīng)患者化療相關(guān)認(rèn)知損害發(fā)生率相對(duì)較高。近年來，國內(nèi)外學(xué)者均認(rèn)為，有必要加強(qiáng)控制患者的臨床管理相關(guān)因素，結(jié)合患者的病理特征，進(jìn)而達(dá)到減少化療相關(guān)認(rèn)知損害發(fā)生的目的[11-12]。評(píng)估宮頸癌化療相關(guān)認(rèn)知損害發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具有重要的臨床意義，如提前對(duì)高齡、絕經(jīng)的患者進(jìn)行臨床干預(yù)，并獲得了Dan等[13]研究結(jié)果的支持。其次，由于化療不可避免地影響患者認(rèn)知功能，呈劑量依賴性，而本研究6個(gè)周期化療已被證實(shí)為宮頸癌化療相關(guān)認(rèn)知損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由此可見，在確保抗腫瘤效果的前提下，盡可能地縮短化療周期。

宮頸癌化療相關(guān)認(rèn)知損害是否增大局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，以現(xiàn)階段的研究結(jié)果來看，并不能得到統(tǒng)一定論。然而本研究通過Kaplan-Meyer生存曲線分析，結(jié)果顯示，損害組3年累計(jì)無瘤生存率為91.18%，明顯低于非損害組的97.47%，提示出現(xiàn)化療相關(guān)認(rèn)知損害的宮頸癌患者較多發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，主要在年齡較大、絕經(jīng)和接受6個(gè)周期化療的患者中體現(xiàn)，這從理論上容易理解，與國外的相關(guān)研究結(jié)果相契合[14]。也有臨床研究觀察到宮頸癌化療相關(guān)認(rèn)知損害與患者預(yù)后并無相關(guān)性[15]，與本研究結(jié)果不同，原因可能在于兩組研究的化療方案、周期等因素不同有關(guān)。值得注意的是，對(duì)于年輕的宮頸癌患者，化療后長期無病生存和高質(zhì)量的生活同樣重要，因此需要酌情縮短化療周期，注意保護(hù)認(rèn)知功能[16]。此外，在本研究中，不同危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)患者在3年累計(jì)無瘤生存率上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示了宮頸癌化療相關(guān)認(rèn)知損害是多種因素共同作用的結(jié)果，可以作為判斷療效及預(yù)后的關(guān)鍵指征，提示年輕、未絕經(jīng)和適當(dāng)縮短化療周期的患者更易從化療中獲益。

綜上所述，宮頸癌化療相關(guān)認(rèn)知損害與年齡、絕經(jīng)和6個(gè)周期化療有關(guān)，提示此類患者的臨床獲益更少，需要緊密隨訪，以早期診治局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。本研究創(chuàng)新之處為揭示了宮頸癌化療相關(guān)認(rèn)知損害與預(yù)后的關(guān)系密切。當(dāng)然，也存在不足之處，諸如未排除患者基礎(chǔ)病史、性激素功能和化療相關(guān)認(rèn)知損害發(fā)生時(shí)間對(duì)結(jié)果的影響，需要日后不斷優(yōu)化研究設(shè)計(jì)，結(jié)合動(dòng)物試驗(yàn)，深入分析宮頸癌化療相關(guān)認(rèn)知損害的發(fā)病機(jī)制及其臨床