化學聯合免疫治療在食管癌中的應用

岳 暉

（安徽省合肥市第二人民醫院胸心外科 安徽 合肥 230011）

食管癌具有發病率高、死亡率高等特點。早期食管癌可行以根治性手術為主的綜合治療，但對于復發或轉移的晚期食管癌治療方案有限，預后較差，目前尚無治療食管癌的標準二線治療方法。近幾年來，靶向治療已成為臨床關注的焦點，國內外研究均已證實靶向治療可使晚期癌癥患者獲取生存受益。阿帕替尼為小分子靶向抗腫瘤藥品，可高效抑制腫瘤血管形成。然而，單獨使用甲磺酸阿帕替尼對晚期腫瘤患者免疫系統的激活作用不甚理想。近期研究發現以卡瑞利珠單抗為代表的免疫檢查點抑制劑在腫瘤治療中獲取良好成效，紫杉醇是太平洋杉樹皮和木材的粗提物，是一種新型抗微管藥物。卡鉑是免疫治療腫瘤的重要新靶點，可誘導更強的抗腫瘤免疫應答。目前國內已有紫杉醇、卡鉑治療晚期食管癌的研究，但是關于紫杉醇、卡鉑、卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療食管癌的效果尚未見報道。鑒于此，筆者特針對上述問題開展研究，以便為臨床提供參考，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經醫院倫理委員會審批通過，選取醫院2020 年6 月～2021 年6 月收治的28 例食管癌患者為研究對象，以隨機數字表法分觀察組（14 例）、常規組（14例）。觀察組男12 例，女2 例，年齡56～80 歲，平均65.28±12.38 歲；常規組男10 例，女4 例，年齡57～81 歲，平均65.88±12.39 歲。2 組臨床資料對比均無顯著性差異（P＞0.05）。

納入標準：（1）符合《食管癌規范化診療指南》診斷標準；（2）術后復發轉移、放化療后復發轉移且年齡＞55 歲者；（3）預計生存期＞3 個月者；（4）臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期者；（5）研究知情同意。

排除標準：（1）合并血液系統疾病、嚴重感染者；（2）拒絕接受治療者；（3）伴有嚴重心、肝、腎等疾病者；（4）合并其他抗腫瘤藥物研究者；（5）孕婦；（6）精神疾病者。

1.2 方法

常規組給予紫杉醇（上海源葉生物科技有限公司；貨號：B21695 20mg）用量為60mg～100mg，加入500ml 生理鹽水進行注射；卡鉑（山東綠葉制藥有限公司；國藥準字H37022012）推薦劑量為0.3g～0.4g/m2，加入到5%葡萄糖注射液250ml～500ml 中靜脈滴注，一次給藥，或分5 次5 天給藥。均4 周重復給藥一次。

觀察組在常規組的基礎上另給予口服阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫藥股份公司，產品編號：S14202473091），早飯后0.5h 口服850mg，每日1 次，28d 為1 個治療周期。卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，國藥準字S20190027），靜脈滴注200mg/次，1 次/3 周，21d 為1 個周期。所有患者用藥至疾病進展或毒性不耐受，治療3 個周期后評價效果。

1.3 觀察指標

（1）對比2 組患者T 細胞亞群CD3+，采用西爾曼M900 細胞培養生化分析儀（深圳市西爾曼科技有限公司；型號：M9001）。

（2）安全性：統計2 組患者治療期間粒細胞減少、血小板減少、貧血、手足綜合征等情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 對比2 組患者T 細胞亞群CD3+

治療前，2 組患者T 細胞亞群CD3+對比差異無統計學意義（P＞0.05），治療后2 組患者T 細胞亞群CD3+水平均降低（P＜0.05），但觀察組患者T 細胞亞群CD3+高于常規組（P＜0.05）。詳見表1。

表1 2 組患者T 細胞亞群CD3+對比（%）

2.2 對比2 組患者不良反應發生情況

2 組粒細胞減少、血小板減少、貧血、手足綜合征發生率對比差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 2 組治療期間藥物不良反應發生情況[例（%）]

3 討論

食管癌病因較為復雜，可能與長期不良飲食習慣、吸煙及飲酒等因素有關，內鏡下黏膜切除術是治療早期食管癌及癌前病變的一種有效方法，療效較好，且可降低創傷和并發癥。分子靶向治療藥物的出現為晚期腫瘤患者的治療提供新的思路，阿帕替尼是臨床常用的靶向治療藥物之一，具有抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤生長的作用，在二線治療晚期食管癌中取得了一定效果，但阿帕替尼單藥抗腫瘤療效仍有限。近期研究顯示，免疫治療在食管癌中應用效果良好，筆者認為抗腫瘤免疫單藥聯合抗血管生成藥物可能改善腫瘤微環境更明顯，發揮協同增敏作用，進而提高抗腫瘤療效。

臨床多采用化學治療，其中紫杉醇能夠通過促進微管蛋白聚合來抑制解聚，使微管蛋白保持穩定，有效抑制細胞的有絲分裂。單用紫杉醇不足以控制腫瘤生長，效果往往不好。卡鉑可致免疫負性調節作用異常強化，促使腫瘤細胞逃逸淋巴細胞監視，從而發生免疫逃逸及免疫抑制，可能與聯合用藥抗腫瘤療效更強有關，同時也會明顯降低患者的免疫功能。基于此，本研究在化學治療基礎上采用免疫治療。本研究顯示，治療前，2 組患者T 細胞亞群CD3+對比差異無統計學意義，治療后，2 組患者T 細胞亞群CD3+水平均降低，但觀察組患者T 細胞亞群CD3+高于常規組，提示化學聯合免疫治療減小T 細胞亞群CD3+水平降低程度。推測可能原因為，采用免疫治療后免疫功能降低的程度更小，近年來發現CD3+可作為天然調節細胞，區別自身活化的效應T細胞。阿帕替尼是小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤增殖信號傳遞、腫瘤血管生成，促進腫瘤細胞凋亡。卡瑞利珠單抗通過結合抗程序性死亡受體1 并阻斷其與程序性死亡受體配體1 和配體2 的結合，解除免疫抑制效應，激活T 細胞功能，增強對腫瘤細胞的殺傷作用。

本研究還發現，2 組粒細胞減少、血小板減少、貧血、手足綜合征發生率對比差異均無統計學意義，提示化學聯合免疫治療食管癌患者較為安全。本研究和上述相關報道一致表明了化學聯合免疫治療食管癌患者，安全可靠。

綜上所述，化學聯合免疫治療食管癌患者，可減小T 細胞亞群CD3+水平降低程度，安全可靠，具有一定的推廣應用價值。