米諾環素聯合甲硝唑治療重度牙周炎療效及其對齦溝液中炎性因子和骨代謝因子的影響

江雙鳳 劉進 周琦 林楚如

作者單位：深圳市第二人民醫院口腔科，廣東 深圳 518035

牙周炎是口腔科常見疾病，國內成年人牙周炎的患病率已超過80% ，其中重度慢性牙周炎約5%～15%，且年齡越大重度牙周炎的患病率越高、病情越重[1]。重度牙周炎患者的牙齦腫脹出血、牙槽骨喪失、牙齒松動及脫落等癥狀，嚴重影響生活質量。牙周炎治療以齦上潔治、齦下刮治和根面平整及輔助性藥物治療為主，目的是使口腔內菌斑、牙石等病因刺激物徹底清除，減輕牙齦的炎癥，減小牙周袋，并使牙周組織獲得再生，且要長期保持療效[2]。有研究報道，采用抗菌藥物治療重度慢性牙周炎可獲得顯著療效，尤其是牙周袋較深的患者，效果更為顯著[3]。米諾環素和甲硝唑均為抗菌藥物，二者聯合使用可使重度牙周炎的癥狀顯著減輕甚至消除。本研究探討米諾環素和甲硝唑聯合使用的治療效果以及對齦溝液中炎性因子和骨代謝因子的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2018年11月～2020年12月我科收治的58 例重度牙周炎患者作為研究對象。納入標準：①符合《牙周病學》[4]中重度牙周炎診斷標準；②對米諾環素和甲硝唑無過敏；③口腔內牙齒不少于20 顆；④6 個月內無牙周治療史；⑤患者及家屬自愿參加本次研究并簽署知情同意書。排除標準：①伴隨全身嚴重免疫性疾病者；②有認知障礙，不能配合者；③治療前2 個月使用抗菌藥及非甾體抗炎藥者：④有嚴重精神障礙者；⑤嚴重心肝腎功能不全。將患者隨機分為觀察組和對照組，各29 例。觀察組男13 例，女16 例；平均年齡（38.02±5.17）歲；平均病程（4.97±1.33）年。對照組男14例，女15 例；平均年齡（39.23±5.23）歲；平均病程（4.96±1.19）年。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法兩組患者均進行標準化牙周基礎治療,去除局部剌激,采用齦上潔治、齦下刮治及根面平整術清除軟垢、去除菌斑、牙石和軟垢、食物嵌塞后，使用3% H2O2、洗必泰兩種溶液交替清洗牙周袋。對照組：常規牙周基礎治療口服甲硝唑片（北京凱因科技股份有限公司，規格：0.2g，批準文號：國藥準字H11022489），1 次/d，連續服藥2 周。觀察組：在對照組基礎上聯合給予局部鹽酸米諾環素軟膏（生產企業：Sunstar INC，規格：0.5g/支，批準文號：進口藥品注冊證號H20150106），潔治或齦下刮治后,將軟膏注滿患部牙周袋內，1 次/周，連續使用4 次。用藥2h 內禁水禁食，禁止漱口。

1.3 觀察指標①臨床療效判定標準[5]：經2 周治療后，臨床癥狀（菌斑、牙齦腫痛、牙周袋、牙齦出血和口臭）完全消失，牙周探測深度恢復正常或減小＞2mm 為顯效；臨床癥狀有所緩解，牙周探測深度減小1～2mm 為有效；臨床癥狀無改變甚至有嚴重傾向，牙周探測深度減小＜1mm 或未減小為無效。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。②炎癥因子：采用美國貝克曼庫爾特有限公司生產的全自動電化學發光儀(型號：DXI800)及配套試劑盒，酶聯吸附法檢測白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏 C 反應蛋白（hs-CRP）水平。③骨代謝因子：采用電化學發光免疫分析法檢測降鈣素（PCT）、I 型膠原C 端肽（CTX）、Ⅰ型前膠原氨基N 端前肽(PINP)、骨鈣素（BGP）水平。

1.4 統計學方法采用 SPSS 22.0 軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；計數資料以百分數表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組的臨床總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后炎癥因子比較治療后，兩組患者齦溝液中IL-1β、IL-6、TNF-α、hs-CRP 水平均下降，且觀察組均低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

2.3 兩組患者治療前后骨代謝因子比較治療后，兩組患者PCT、CTX 水平降低，而PINP、BGP水平升高，且觀察組PCT、CTX 水平低于對照組（P＜0.05），PINP、BGP 水平高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后骨代謝因子水平比較

3 討論

隨著人們飲食習慣的多樣化，接觸到的物理和化學刺激越來越多，導致口腔疾病的發病率呈明顯上升趨勢，如不及時診治，隨著牙周炎癥加重，會引發牙齒脫落，給患者帶來嚴重危害。牙周基礎治療目的是為了清除牙周致病菌，主要采用機械手段將牙結石去除，防止細菌再次滲入，避免誘發免疫反應和炎癥反應。有研究表明，革蘭陽性和兼性厭氧菌是重度牙周炎患者牙周袋中菌斑的主要病菌[6]。米諾環素是一種廣譜抗菌的四環素類抗菌藥，能夠有效抑制革蘭陽性菌，主要原理是將致病微生物的細胞壁破壞，防止蛋白質和DNA 的合成[7]。甲硝唑被WHO 確定為抗厭氧菌的首選藥物，特別是對牙周炎中的厭氧菌有較強的作用，是公認的抗厭氧菌特效藥[8]。

本研究結果顯示，觀察組的臨床總有效率顯著高于對照組，提示甲硝唑聯合米諾環素治療重度牙周炎的效果更佳，對疾病的緩解更加明顯。鹽酸米諾環素注入患者牙周袋后，對多種牙周的致病菌起到殺滅效果，迅速減輕牙周組織的炎癥反應，改善相關癥狀以及牙周袋深度[9]。同時，甲硝唑能緩解牙齦疼痛和止血，殺滅厭氧微生物，并且在體內還原后經代謝合成的代謝物也能抑制厭氧菌，干擾其繁殖、生長，進一步誘導細菌凋亡[9]。兩者聯合使用起到協調作用，臨床療效更佳。IL-1β 是機體重要的炎癥因子，可誘導中性粒細胞趨化，導致炎癥范圍擴大，骨細胞的正常代謝活動受到干擾，使骨細胞生存的微環境惡化；IL-6 對膠原降解有抑制作用，促使骨細胞過氧化，進而使牙周局部引發炎癥；TNF-α 與IL-1β 起到協同作用，破壞牙周結締組織及骨組織；hs-CRP 是常見的炎癥指標，與重度牙周炎有密切關系[10，11]。本研究中，觀察組炎癥因子指標均低于對照組，提示甲硝唑聯合米諾環素可以降低齦溝液中的炎癥因子水平，改善重度牙周炎患者的臨床癥狀。鹽酸米諾環素軟膏的主要成分是二甲胺四環素，對細菌蛋白質的合成有抑制作用，促進牙周膜成纖維細胞的增殖，進而減輕患者的炎癥反應[12]。此外，米諾環素還能抑制多種兼性厭氧菌等致病菌，能夠快速改善由該致病菌等引起的牙周炎[13]。因此，在甲硝唑的基礎上給予局部鹽酸米諾環素軟膏可提高整體治療效果，進一步降低患者因重度牙周炎引起的炎癥指標水平。有研究表明，骨折愈合過程主要是破骨細胞與成骨細胞的相互作用所致，大多數細胞代謝產物均參與此過程[14]。因此對比治療前后這些細胞代謝產物的表達水平可以觀察牙周組織愈合以及骨丟失情況[15]。本研究中，觀察組PCT、CTX 水平低于對照組，PINP、BGP水平高于對照組，提示甲硝唑聯合米諾環素治療可以改善患者的骨代謝。米諾環素為四環素類藥物，四環素能螫合鈣，促進骨的形成和抑制骨的吸收。還有研究表明，米諾環素能夠抑制骨吸收、刺激骨代謝。故觀察組骨代謝因子水平優于對照組。

綜上，甲硝唑聯合米諾環素治療重度牙周炎效果顯著，可改善牙周癥狀，快速減輕患者齦溝液的炎癥反應以及改善骨代謝。因本研究存在樣本量小等局限因素，后期還需大量的前瞻性研究進行驗證。