右美托咪定復(fù)合瑞芬太尼用于柔性纖維支氣管鏡檢查鎮(zhèn)靜的對(duì)照研究

曾毅 武建洪 李忠云 高國(guó)一

作者單位：西雙版納傣族自治州人民醫(yī)院麻醉科，云南 景洪 666100

自1897年發(fā)明柔性纖維支氣管鏡（FOB）以來(lái)，目前其已成為呼吸系統(tǒng)疾病診斷和治療的常用工具，然而檢查期間因患者恐懼、窒息感、嗆咳會(huì)引起高血壓、心動(dòng)過(guò)速、心律失常等不良事件，故對(duì)于患者尤其是檢查前合并有高血壓、冠心病等基礎(chǔ)疾病的高齡患者極為不利，已有研究[1]證實(shí)，F(xiàn)OB 檢查的氣道應(yīng)激會(huì)引起劇烈的心血管不穩(wěn)定事件，在高齡人群中大約有21%的患者會(huì)出現(xiàn)心肌缺血。目前美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)制定的共識(shí)[2]中建議在無(wú)禁忌證的情況下，應(yīng)對(duì)所有支氣管鏡檢查的患者進(jìn)行鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療，以改善患者的舒適度，增加對(duì)有創(chuàng)操作的耐受性，提高支氣管鏡檢查期間患者的配合度，其中咪達(dá)唑侖和芬太尼是最常用的藥物，但共識(shí)中并未對(duì)藥物的選擇和劑量進(jìn)行具體的指導(dǎo)。目前用于FOB 鎮(zhèn)靜的藥物很多，如咪達(dá)唑侖、丙泊酚、右美托咪定（DEX）、阿片類、吸入麻醉劑等[3]，但每種藥物都有局限性。本研究旨在探討DEX+瑞芬太尼（REM）和丙泊酚+REM 靜脈持續(xù)輸注用于成人FOB 檢查的鎮(zhèn)靜效果和安全性、患者和操作醫(yī)師的滿意度，以期為臨床舒適化醫(yī)療提供指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 一般資料經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，隨機(jī)選取2021年3～6月自愿選擇行無(wú)痛FOB 檢查的患者46例，年齡23～80 歲，平均（53.4±13.5）歲，體質(zhì)指數(shù)18～27kg/m2,美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)ASA 分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)。將患者隨機(jī)分為DR 組和PR 組，各23 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)已知藥物過(guò)敏、正在接受抗凝治療、術(shù)前心率＜50 次/min、低血容量、二度和三度房室傳導(dǎo)阻滯、已知或懷疑有藥物濫用史、嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神病、懷孕或哺乳、術(shù)前已接受過(guò)慢性疼痛治療的患者。

1.2 鎮(zhèn)靜方法所有患者常規(guī)禁飲禁食，檢查前使用2%利多卡因溶液4ml 霧化吸入15min，進(jìn)入檢查室后開(kāi)放靜脈通道并監(jiān)護(hù)無(wú)創(chuàng)血壓、脈搏血氧飽和度（SpO2）、ECG、HR，鼻導(dǎo)管吸氧3L/min，并測(cè)試雙側(cè)鼻孔通暢性，選擇通暢性較好的鼻孔使用棉簽涂抹利多卡因溶液進(jìn)行鼻腔表面麻醉。DR 組泵注10min 負(fù)荷量DEX 0.5～1.0μg/kg 及REM 初始量0.05μg·kg-1·min-1，達(dá)到滿意鎮(zhèn)靜評(píng)分后DEX改為維持量0.5～ 0.7μg·kg-1·h-1；，檢查期間根據(jù)患者呼吸情況及嗆咳反應(yīng)調(diào)節(jié)REM 輸注量在0.05～0.15μg·kg-1·min-1；PR 組緩慢推注負(fù)荷量丙泊酚0.5～1.0mg/kg 后改為維持量1～2mg·kg-1·h-1，REM 輸注量同DR 組。泵注期間觀察患者鎮(zhèn)靜評(píng)分，鎮(zhèn)靜滿意時(shí)開(kāi)始進(jìn)行纖支鏡檢查，F(xiàn)OB 進(jìn)入后分別在聲門上、下及左右支氣管使用10ml 注射器抽取2%利多卡因2ml+空氣2ml 進(jìn)行噴灑，以利于藥液霧狀擴(kuò)散，檢查期間根據(jù)患者的嗆咳反應(yīng)，由檢查醫(yī)師自行決定是否追加局麻藥物，術(shù)后送門診PACU 觀察，在Aldrete 評(píng)分＞9 分時(shí)返回病房，所有FOB 操作均由兩名有8年以上操作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)①記錄兩組患者誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜起效時(shí)間、檢查時(shí)間、蘇醒時(shí)間（停止麻醉藥物泵注至Aldrete 評(píng)分＞9 分）及檢查中兩組患者利多卡因的補(bǔ)救總量。②記錄兩組患者誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜前（T0），誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜后（T1）、FOB 通過(guò)聲門時(shí)（T2）、FOB 通過(guò)聲門后1min（T3）、檢查開(kāi)始后5min（T4）、檢查開(kāi)始后10min（T5）的上述生命體征（HR、MAP）。③記錄術(shù)中低氧血癥（SpO2＜90%，持續(xù)時(shí)間＞10s）及心血管不良事件：心動(dòng)過(guò)緩（HR＜60 次/min）、心動(dòng)過(guò)速（HR＞100 次/min）；低血壓（MAP ＜70mmHg）、高血壓（MAP ＞105mmHg）、心律失常（房早、室早等）的發(fā)生率。④記錄FOB 檢查醫(yī)師的滿意度及患者完成檢查后離開(kāi)PACU 時(shí)詢問(wèn)患者對(duì)FOB 檢查的滿意度（重復(fù)支氣管鏡檢查的意愿）。

1.4 不良事件處理SpO2＜90%，將氧氣流量增加至6L/min 或根據(jù)需要通過(guò)言語(yǔ)或輕拍身體刺激來(lái)喚醒患者，必要時(shí)托下頜。若持續(xù)性低氧超過(guò)1min，則暫時(shí)撤回支氣管鏡，面罩加壓給氧或氣管插管；高血壓或心動(dòng)過(guò)速，立即增加藥物的泵注劑量；低血壓給予麻黃堿，心動(dòng)過(guò)緩給予阿托品治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，使用重復(fù)測(cè)量方差（ANOVA）分析血液動(dòng)力學(xué)隨時(shí)間的變化，t檢驗(yàn)分析不同時(shí)間點(diǎn)的組間差異；卡方檢驗(yàn)用于分析計(jì)數(shù)資料，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較DR 組起效時(shí)間及蘇醒時(shí)間更長(zhǎng)，術(shù)中利多卡因局麻藥使用總量更少（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般情況比較

2.2 兩組血流動(dòng)力學(xué)比較DR 組HR 在T1、T2、T3更低，MAP 在T1、T2 時(shí)間點(diǎn)上低于PR 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2、3。

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)HR 比較(±s，次/min)

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)HR 比較(±s，次/min)

組別例數(shù)T0T1T2T3T4T5 DR 組2379.4±11.558.0±5.582.5±4.576.7±6.475.7±6.173.6±4.4 PR 組2378.1±10.869.0±8.187.1±7.981.0±6.079.3±6.076.4±5.5 t 0.396-5.339-2.580-2.343-1.959-1.875 P 0.6940.0000.0130.0240.0560.067

2.3 兩組不良事件發(fā)生率比較DR 組在低氧血癥、心動(dòng)過(guò)速、高血壓發(fā)生率上顯著低于PR 組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組檢查期間不良事件發(fā)生情況比較[n(%)]

2.4 兩組滿意度比較DR 組FOB 醫(yī)師滿意度更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在患者滿意度方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)MAP 比較(±s，mmHg)

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)MAP 比較(±s，mmHg)

組別例數(shù)T0T1T2T3T4T5 DR 組2381.7±7.369.9±3.677.6±3.378.7±3.476.2±3.877.9±4.5 PR 組2382.9±6.578.5±8.180.2±4.780.3±2.977.5±3.580.0±3.3 t-0.553-6.496-2.155-1.744-1.188-1.787 P 0.5830.0000.0370.0880.2410.081

表5 兩組滿意度比較[n(%)]

3 討論

盡管全身麻醉是復(fù)雜FOB 手術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)，但監(jiān)測(cè)下麻醉（MAC）目前已成為簡(jiǎn)單FOB 檢查的常用技術(shù)，通過(guò)適度的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛來(lái)保證患者的舒適性。根據(jù)最近ASA 制定的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛指南[4]中的描述，鎮(zhèn)靜是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，從最小程度的鎮(zhèn)靜（抗焦慮）到全身麻醉，可以通過(guò)逐漸加深鎮(zhèn)靜水平來(lái)獲得所需的鎮(zhèn)靜深度，理想的鎮(zhèn)靜水平是氣道保持開(kāi)放并對(duì)言語(yǔ)或觸覺(jué)出現(xiàn)有目的性的反應(yīng)，且能維持正常的心肺功能。以往通過(guò)單次給藥來(lái)進(jìn)行鎮(zhèn)靜,因存在個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)差異,鎮(zhèn)靜過(guò)程往往欠平穩(wěn),難以達(dá)到滿意的鎮(zhèn)靜深度或鎮(zhèn)靜不足進(jìn)行補(bǔ)救鎮(zhèn)靜時(shí)出現(xiàn)過(guò)度鎮(zhèn)靜。本研究通過(guò)持續(xù)泵注的方法來(lái)逐漸加深鎮(zhèn)靜水平，以獲得檢查所需的鎮(zhèn)靜程度，當(dāng)發(fā)生過(guò)度鎮(zhèn)靜時(shí)，可以快速調(diào)整持續(xù)輸注量來(lái)降低鎮(zhèn)靜水平，具有較高的可控性和安全性。在藥物方面,DEX 具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抑制咳嗽、鎮(zhèn)痛及交感抑制、阿片類藥物節(jié)儉作用，最重要的是能提供呼吸抑制輕的有意識(shí)的鎮(zhèn)靜[5]。瑞芬太尼獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性是起效快、清除率高，穩(wěn)態(tài)分布體積小，停藥后血藥濃度下降迅速、抑制氣道嗆咳反應(yīng)、可控性強(qiáng)[6]。

本研究顯示，在起效時(shí)間上PR 組顯著快于DR組（P＜0.05）,這是丙泊酚快速起效的藥理學(xué)特性所致,而DEX 需持續(xù)泵注來(lái)誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜,以避免血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng),PR 組在開(kāi)始誘導(dǎo)時(shí)給予丙泊酚后有一部分患者出現(xiàn)意識(shí)消失,但自主呼吸保留良好,有研究[7]發(fā)現(xiàn)丙泊酚靶控輸注時(shí)意識(shí)消失與恢復(fù)時(shí)效應(yīng)部位濃度平均差異僅（0.17±0.32）μg/ml，尤其在不同年齡的患者中難以確定有效鎮(zhèn)靜的最低濃度。DR 組蘇醒時(shí)間更長(zhǎng)，術(shù)中利多卡因補(bǔ)救總量顯著低于PR 組。DR 組在檢查期間HR 和MAP 持續(xù)低于PR 組，與Park 等[8]使用上述兩組藥物在宮腔鏡檢查中所觀察到的血流動(dòng)力學(xué)相似，這是由于協(xié)同鎮(zhèn)靜機(jī)制，且DEX 中樞交感抑制的抗應(yīng)激反應(yīng)增加了檢查期間的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性所致，因此DR 組心動(dòng)過(guò)速和高血壓的發(fā)生率較低（P＜0.05）。與Zhang 等[9]在兒童FOB 的研究中血流動(dòng)力學(xué)變化不同，可能與兒童基礎(chǔ)心率較快，且在檢查前使用了阿托品有關(guān)。目前英國(guó)胸科協(xié)會(huì)制定的指南[10]中，對(duì)于成人FOB 期間因可能導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)紊亂且無(wú)其它臨床獲益，并不建議使用抗膽堿藥物。DR 組在誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜后T1 時(shí)的HR、MAP 顯著低于PR 組（P＜0.05），既往許多研究表明DEX 會(huì)引起劑量依賴性的低血壓與心動(dòng)過(guò)緩（HR＜60 次/min），本研究DR 組心動(dòng)過(guò)緩患者4 例，與PR 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中2 例心動(dòng)過(guò)緩者并未伴有低血壓，且在隨后開(kāi)始FOB 檢查時(shí)對(duì)聲門下呼吸道長(zhǎng)時(shí)間高強(qiáng)度刺激后HR 很快恢復(fù)，因此未給予藥物治療；另外2 例發(fā)生持續(xù)性心動(dòng)過(guò)緩并伴有低血壓者，給予阿托品后好轉(zhuǎn)，并未發(fā)生嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩（HR＜40 次/min），研究[11]顯示，DEX 鎮(zhèn)靜期間的心動(dòng)過(guò)緩除非伴有低灌注、缺氧等其它誘因，否則可以暫不干預(yù)，HR 下降的同時(shí)心室可通過(guò)增加每搏量來(lái)維持循環(huán)，且一定程度的心動(dòng)過(guò)緩對(duì)生理是有益的，這可以防止缺氧發(fā)作[12]。本研究中DR 組HR 在T1、T2、T3 時(shí)刻及MAP 在T1、T2 時(shí)刻低于PR 組（P＜0.05），在T4、T5 時(shí)間點(diǎn)上也低于PR 組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Rong 等[13]報(bào)道單純DEX 或REM 用于清醒經(jīng)鼻氣管插管時(shí)，DEX組插管時(shí)自主呼吸維持更好，心血管反應(yīng)更低，Tsai等[14]報(bào)道DEX 和丙泊酚靶控輸注均可用于FOB插管。但使用DEX 的患者耐受性更好，血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)更穩(wěn)定，并能更好地維持氣道通暢,而丙泊酚鎮(zhèn)靜更深,氣道梗阻發(fā)生率較高。但上述兩份報(bào)道均是用于氣管插管的研究， FOB 檢查需對(duì)整個(gè)氣道進(jìn)行觀察，對(duì)生理的刺激明顯強(qiáng)于氣管插管。在一份比較DEX 復(fù)合丙泊酚與REM 復(fù)合丙泊酚用于FOB 的研究[15]中發(fā)現(xiàn)，前者除呼吸抑制發(fā)生率較低外，咳嗽、補(bǔ)救局麻藥的次數(shù)升高，因此DEX在抑制氣道反射方面效果不如REM。阿片類藥物雖能提供一定程度的鎮(zhèn)靜，但主要作用是鎮(zhèn)痛，并通過(guò)中樞阿片受體來(lái)抑制咳嗽反射[16]，且聯(lián)合用藥需要考慮藥物間的協(xié)同作用。本研究中DR 組低氧血癥發(fā)生率顯著低于PR 組，報(bào)道[17]顯示，在DEX血漿濃度比ICU 鎮(zhèn)靜的推薦目標(biāo)濃度高4 倍時(shí)，仍然不會(huì)導(dǎo)致顯著的呼吸抑制，且會(huì)出現(xiàn)類似自然睡眠時(shí)因高碳酸血癥引起的覺(jué)醒現(xiàn)象。缺氧是支氣管鏡檢查中常見(jiàn)的并發(fā)癥，是由包括鎮(zhèn)靜后的通氣不足、支氣管鏡本身造成氣道阻塞、反射性支氣管收縮等多種因素導(dǎo)致的，本研究PR 組中需要托下頜、高流量吸氧的患者數(shù)顯著高于DR 組，最近的研究[18]發(fā)現(xiàn)DEX 鎮(zhèn)靜對(duì)呼吸的外周和中樞控制均有作用，在同樣的鎮(zhèn)靜深度下DEX 和丙泊酚鎮(zhèn)靜會(huì)使低氧通氣率分別降低至59%和53%，本研究復(fù)合使用阿片類藥物后同樣觀察到呼吸抑制的發(fā)生，但PR 組發(fā)生率更高。兩組患者中心律失常的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這些心律失常均在檢查結(jié)束后自行緩解，未發(fā)生嚴(yán)重的心血管事件。

在FOB 醫(yī)師滿意度方面，DR 組高于PR 組（P＜0.05），可能與DR 組中患者體動(dòng)次數(shù)更少、醫(yī)師的檢查更順利有關(guān)。在患者滿意度方面，兩組患者對(duì)鎮(zhèn)靜方案耐受性良好，重復(fù)支氣管鏡檢查的意愿相似。研究[19]發(fā)現(xiàn)，單純DEX 持續(xù)輸注量在0.2～0.6μg·kg-1·h-1時(shí)，會(huì)導(dǎo)致50%的患者出現(xiàn)記憶障礙，本研究聯(lián)合使用了REM，因此這一比例可能更高。在一份比較DEX 與咪達(dá)唑侖用于FOB 的研究[20]中發(fā)現(xiàn)，DEX 相比咪達(dá)唑侖降低了全麻期間做夢(mèng)的發(fā)生率，對(duì)夢(mèng)的記憶力明顯降低，且夢(mèng)境內(nèi)容大部分是愉快的，并降低了恢復(fù)期躁動(dòng)的發(fā)生率。

不同的鎮(zhèn)靜深度無(wú)法具體區(qū)分，主要通過(guò)生理參數(shù)（脈搏、血壓、呼吸）和對(duì)刺激的反應(yīng)來(lái)主觀判斷，有研究[21]提示，F(xiàn)OB 檢查期間根據(jù)患者及醫(yī)師的主觀評(píng)價(jià)在Ramsay 評(píng)分為4 分時(shí)為最佳鎮(zhèn)靜深度。既往許多研究中均使用了咪達(dá)唑侖作為術(shù)前或鎮(zhèn)靜補(bǔ)救用藥，而本研究未使用該藥物，原因在于本研究中有一部分高齡患者，使用苯二氮卓類藥物可能會(huì)引起術(shù)后認(rèn)知功能障礙或譫妄，相關(guān)指南[22]也并不推薦使用，同時(shí)納入該研究的所有患者均成功鎮(zhèn)靜完成檢查，因此無(wú)患者需要其它藥物進(jìn)行救援性鎮(zhèn)靜。

綜上，本研究中兩組藥物用于FOB 檢查患者滿意度相似，但DEX 復(fù)合REM 能夠提供更佳的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，檢查期間低氧血癥發(fā)生率更低，氣道救援次數(shù)更少，F(xiàn)OB 檢查醫(yī)師滿意度更高。