具有自身免疫特征間質性肺炎的臨床特點分析

張美泉

作者單位：福建省老年醫院呼吸與危重癥醫學科，福建 福州 350003

一些特發性間質性肺炎（Idiopathic interstitial pneumonia，IIP）患者除了IIP 的表現外，臨床表現、血清學或形態學特征提示可能存在潛在的自身免疫性疾病，但又不能被診斷為某一種具體的結締組織病（CTD）。對于這些患者，不同的研究者提出了不同的診斷標準及疾病名稱，但缺乏統一共識[1]。2015年ERS/ATS 成立了“未分化結締組織病相關性間質性肺疾病工作組”，將其命名為“具有自身免疫特征的間質性肺炎（Interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）”，該類患者臨床、血清及影像學表現等均多樣化，容易與CTD 相關間質性肺病（CTDILD）混淆[2]。本研究回顧性分析19 例IPAF 患者及22 例CTD-ILD 患者的臨床資料，從而提高臨床對IPAF 的認識，指導IPAF 相關的診療措施。

1 材料與方法

1.1 研究對象選擇我院2019年1月～2021年1月住院的19 例IPAF 患者作為IPAF 組，其中男7 例，女12 例，平均年齡（53.78±12.6）歲，吸煙者5 例。同時選取CTD-ILD 患者22 例作為CTD-ILD 組，男10 例，女12 例，平均年齡（56.50±10.9）歲，吸煙者4 例。兩組患者性別、年齡、吸煙等一般資料對比差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究通過我院倫理委員會批準。

1.2 納入標準IPAF 診斷符合2015年ERS/ATS 提出的IPAF 共識的標準[2]。診斷IPAF 首先需要滿足先決條件：所有患者需經過HRCT 或手術活檢證實存在間質性肺疾病（ILD）；已經過詳細臨床評估除外已知病因的ILD 和不存在確切的CTD。所有患者滿足上述先決條件，并且在以下3 個方面診斷標準中至少具有兩個方面的表現：①臨床表現：包括特征性的肺外表現；②血清學：包括特征性的自身抗體；③形態學：包括特征性的胸部影像學特點、肺組織病理特點或生理特點。CTD-ILD 診斷符合由中國醫師協會風濕免疫科醫師分會風濕病相關肺血管/間質病學組提出的2018 中國結締組織病相關間質性肺病診斷和治療專家共識[3]。CTD 的診斷主要參考干燥綜合征[4]、類風濕性關節炎[5]、系統性硬化癥[6]、系統性紅斑狼瘡[7]、皮肌炎/多發性肌炎[8]等相應的國際通用標準。ILD 主要根據臨床表現、胸部高分辨率CT、肺功能檢測結果明確[9～11]。

1.3 排除標準①合并其他肺疾病者；②矽肺、塵肺、石棉肺、吸入性有機物等因素引起的ILD；③藥物引起的ILD 及特發性ILD；④存在嚴重的心源性肺功能不全者。

1.4 觀察指標①臨床表現及體征；②實驗室檢查：血清免疫學指標、肺功能、腫瘤指標（參考范圍：CA125：0～30U/ml，CEA：0～2.5ng/ml，CA199:0～20IU/ml，CA153：0～28U/ml，NSE：0～9ng/ml，CYFRA21-1：0～3.3ng/ml）；③影像學表現；④治療及隨訪。

1.5 肺組織免疫組織化學檢測肺組織穿刺活檢后將肺組織放入DEPC 水中處理后以甲醛固定，脫水后常規石蠟包埋，肺組織病理切片行HE 染色，觀察Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原表達情況。

1.6 統計學方法采用SPSS 22.0 統計軟件分析數據，計量資料正態分布用均數±標準差（±s)表示，兩兩比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床表現及體征IPAF 組中咳嗽、咳痰14 例（73.68%），呼吸困難15 例（78.95%），Velcro 啰音14例；CTD-ILD 組中干燥綜合征相關的ILD 8 例，類風濕性關節炎相關的ILD 6 例，系統性硬化癥相關的ILD 3 例，系統性紅斑狼瘡相關的ILD 3 例，皮肌炎相關的ILD 2 例，表現咳嗽、咳痰19 例（86.36%），呼吸困難17 例（77.27%），Velcro 啰音16 例，兩組呼吸系統表現對比差異無統計學意義（P＞0.05）。

通過對比兩組肺外表現發現IPAF 組主要臨床表現是技工手、雷諾現象，而CTD-ILD 組是關節痛，兩組比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。而發熱、晨僵等肺外表現在兩組患者中對比差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者肺外表現比較（n）

2.2 實驗室檢查IPAF 組中抗核抗體（ANA）≥1∶320、抗Ro-52 抗體較CTD-ILD 組更常見，而CTD-ILD 組中抗CCP 抗體、抗SSB 抗體較IPAF 組多見，差異具有統計學意義（P＜0.05）。其他自身免疫相關抗體兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者自身免疫相關抗體表達情況比較（n）

IPAF 組可見多種腫瘤標志物升高，且以CEA、CA199 常見，其次為NSE、 CYFRA21-1、CA125；CTDILD 組以CEA、CA199、CA125、NSE 等腫瘤標志物升高較常見，其中IPAF 組CA199 明顯升高，兩組比較差異具有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者肺功能表現均以不同程度的限制性通氣功能障礙及彌散障礙為主，血氣分析提示不同程度的低氧血癥，BNP 及D-二聚體均有不同程度的升高，但兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者腫瘤標志物、肺功能、血氣、D-二聚體水平比較

2.3 影像學表現IPAF 組常見的HRCT 表現：不規則纖維條索影11 例（57.89%）、網格影10 例（52.63%）、磨玻璃影10 例（52.63%），但與CTD-ILD 組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；但牽拉性支氣管擴張在兩組的表現不同，以CTD-ILD 組常見，兩組對比差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者HRCT 表現（n）

2.4 兩組Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原表達水平IPAF 組肺組織中可見少量Ⅰ型膠原（1.473±0.235）、Ⅲ型膠原（2.504±0.412）表達，主要分布于血管周圍；CTD-ILD 組可見大量纖維組織增生的Ⅰ型膠原（4.431±0.308）、Ⅲ型膠原（6.973±0.326）表達，呈棕褐色，強陽性表達，兩組比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。見圖1。

圖1 兩組肺組織切片Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的表達（10×10）

2.5 治療及轉歸IPAF 組中17 例均給予不同劑量的糖皮質激素（0.5～1mg·kg-1·d-1）口服治療，3 例予以激素聯合免疫抑制劑治療（1 例硫唑嘌呤、1 例硫酸羥氯喹、1 例環磷酰胺），4 例予以激素聯合吡啡尼酮抗纖維化治療，10 例予以糖皮質激素聯合乙酰半胱氨酸泡騰片治療；另2 例IPAF 患者口服乙酰半胱氨酸泡騰片治療。CTD-ILD 組中19 例給予不同劑量的糖皮質激素（0.5～1mg·kg-1·d-1）口服治療，其中4 例給予甲強龍沖擊（第1 天240mg/d，第2 天120mg/d，第3 天40mg/g）治療，繼之予以口服激素、乙酰半胱氨酸泡騰片維持治療，12 例予以激素聯合免疫抑制劑（包括硫唑嘌呤、硫酸羥氯喹、環磷酰胺）等治療，3 例予以激素聯合吡啡尼酮抗纖維化治療；另3 例CTD-ILD 患者僅口服乙酰半胱氨酸泡騰片治療。

2.6 轉歸情況好轉出院：IPAF 組16 例（84.21%），CTD-ILD 組17 例（77.27%）；自動出院：IPAF 組2 例（10.53%），CTD-ILD 組3 例（13.64%）； 病死率：IPAF 組5.26%（1/19），CTD-ILD 組9.09%（2/22）。兩組病情轉歸情況對比差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

ILD 是一類病因各異的彌漫性炎性和（或）纖維化性肺部疾病，其中IIP 的診斷需排除一些已知病因，如CTD、藥物毒副反應或環境暴露等。而有不少研究發現大約25%的IIP 患者具備某些潛在自身免疫過程的臨床特征，但這些特征不足以診斷為任一種ILD，2015年由ERS/ATS 提出IPAF，是介于IIP 與CTD-ILD 之間的一類特殊的ILD。

有報道IPAF 最常見的肺外表現是技工手，而Ahmad 等[12，13]通過回顧性分析總結出IPAF 患者最常見的臨床表現是雷諾現象，其次是關節炎或晨僵，最后是手指腫脹，而CTD-ILD 主要癥狀是發熱、關節痛、干燥癥狀。而本研究結果顯示IPAF 組肺外表現最常見主要癥狀是技工手、雷諾現象，CTDILD 組肺外表現主要癥狀是關節痛，與上述報道一致。

血清抗體是診斷IPAF 的重要條件。Oldham等[14]研究發現，IPAF 患者ANA≥1∶320、RF≥2 倍常見，抗CCP 抗體和抗SSA 抗體陽性在CTD-ILD患者中更常見，本研究發現IPAF 患者ANA≥1∶320、抗Ro-52 抗體常見，而CTD-ILD 組中抗CCP 抗體、抗SSB 抗體較IPAF 組多見，本研究與報道存在一定差異，考慮與樣本量少有關。已有研究表明[15]，腫瘤標志物與肺間質纖維化存在一定相關性，本研究發現兩組患者腫瘤標志物表達均有不同程度升高，IPAF 組較CTD-ILD 組患者CA199 明顯升高，進一步驗證以上觀點；而肺功能損害主要表現為限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙為主，血氣分析提示不同程度的低氧血癥，與多數研究一致。黃志儉等[16]發現ILD 患者血清BNP 水平能較好地反映其右心功能情況，本研究發現兩組患者BNP 水平均可表現為同程度的升高，提示間質性肺疾病患者有不同程度的肺血管受累；另外本研究還發現D-二聚體在間質性肺疾病患者中均有不同程度的升高，提示間質性肺疾病的患者可能存在一定程度血液高凝狀態，有待更進一步研究其中的相關性。Chartrand等[17]報道的56 例IPAF 患者中，HRCT 分型最常見的是NSIP 型（57.1%），其次是NSIP 伴OP 型(18%)，UIP 型僅占9%，本研究提示IPAF 組常見的HRCT表現為：不規則纖維條索影、網格影、磨玻璃影，同時進行肺組織病理免疫組織檢測提示IPAF 組的Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原表達水平較CTD-ILD 組低，提示CTD-ILD 患者纖維化程度更明顯。兩組患者對激素及免疫抑制劑治療反應較好，吡啡尼酮治療IPAF及CTD-ILD 患者的療效仍待進一步研究。

本研究只是初步的回顧性分析，存在局限性，且樣本量少，容易出現結果的偏移情況，尚需要大樣本前瞻性研究來指導我們認識IPAF。