肺癌非轉移性肺外表現的研究進展

何國華 任小平 楊媛 賀瑩 趙志娟 兀威

【摘要】 現階段肺癌依舊是全球發病率和死亡率排名第一的惡性腫瘤。早期診斷及治療是提高肺癌患者生存率和預后的關鍵，全面地認識和掌握肺癌各種形式的臨床表現是早期診斷的重要環節，尤其是以肺外癥狀首發的病例。本文深入分析了與肺癌相關的多種非轉移性肺外表現，分別對表現于內分泌系統、神經系統、皮膚、免疫系統、眼部等的臨床特征以及治療進展等做一綜述，從而減少臨床漏診、誤診率，提高臨床表現不典型肺癌的早期診斷率。

【關鍵詞】 肺癌 早期診斷 非轉移性肺外表現

[Abstract] Lung cancer is still the leading malignancy incidence rate and mortality rate in the world. Early diagnosis and treatment is the key to improve the survival rate and prognosis of lung cancer patients. A comprehensive understanding and mastery of various forms of clinical manifestations of lung cancer is an important link in early diagnosis， especially the cases with extrapulmonary symptoms. This paper deeply analyzes a variety of non metastatic extrapulmonary manifestations related to lung cancer， and summarizes the clinical characteristics and treatment progress of endocrine system， nervous system， skin， immune system and eyes， so as to reduce the rate of clinical missed diagnosis and misdiagnosis and improve the early diagnosis rate of atypical lung cancer.

[Key words] Lung cancer Early diagnosis Non-metastatic extrapulmonary manifestations

First-author’s address： Xi’an Medical College， Xi’an 710068， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.03.042

肺癌的非轉移性肺外表現是指由原發性肺癌引起的非轉移性的呼吸道以外的臨床表現，不包括肺癌遠處轉移所引起的臨床表現，又稱為腫瘤的副癌綜合征或腫瘤副癥[1]。研究表明，20%的肺癌被誤診是因為與腫瘤遠處轉移無關、缺乏特異性的癥狀與體征[2]。肺外表現對于肺癌早期診斷、指導治療、隨診以及監測病情有著重要意義。

1 內分泌系統

肺癌細胞具有變異性，這也是非轉移性肺外表現常表現于內分泌系統的原因之一。肺癌細胞可分泌20多種生物活性物質和內分泌激素，進而引起異位綜合征，主要包括高鈣血癥、抗利尿激素分泌不當綜合征、庫欣綜合征、低血糖、肢端肥大癥、類癌綜合征、男性乳房發育癥等。有部分肺癌患者在臨床和影像學檢查未發現異常時，首先表現出內分泌功能的紊亂，因此臨床醫師應重視鑒別診斷，提高臨床表現不典型肺癌的早期診斷率。

1.1 高鈣血癥 內分泌綜合征中的抗利尿激素分泌不當綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）和惡性體液高鈣血癥（hierarchical holographic modeling，HHM）是肺癌中最常見的副腫瘤綜合征[3]。惡性腫瘤所致高鈣血癥中，肺癌所占比例最高[4]。最常見的與高鈣血癥相關的癌癥類型是鱗狀細胞癌，其發病率高達23%[5-6]。據文獻[7]報道，HHM的大多數病例是由于局部骨溶解或甲狀旁腺激素相關肽的分泌，而不到1%的病例是由于甲狀旁腺激素的異位分泌。當HHM與甲狀旁腺激素相關肽的產生有關時，其臨床特征表現為惡心、嘔吐、腹痛和便秘，這樣的胃腸道癥狀最常見。除此之外，還有循環影響（口渴、多尿、脫水和腎衰竭）以及其他的一些神經精神癥狀，例如疲勞、嗜睡、情緒變化和認知功能障礙等[8-9]。

惡性腫瘤高鈣血癥預后極差，目前尚無明確的治療指南[10]。對于大多數副腫瘤內分泌綜合征，治療潛在的惡性腫瘤是有效的治療策略[11]。當肺癌患者出現急性高鈣血癥時，臨床上通常需要進行靜脈輸液和頻繁監測鈣水平，借助雙膦酸鹽或降鈣素的短期應用可對骨吸收進行有效抑制。另外，采用地諾單抗進行治療也是一種可預防骨轉移患者骨相關事件的方法[12]。

1.2 抗利尿激素分泌異常綜合征 抗利尿激素分泌異常綜合征是指由于多種因素所致的抗利尿激素分泌異常增多，從而導致的液體潴留、排鈉增多以及稀釋性的低鈉血癥等有關臨床表現的一組綜合征。研究表明，10%～45%的小細胞肺癌（非小細胞肺癌為1%）可產生異位抗利尿激素[13]。頭痛和疲勞等非特異性癥狀可能是副腫瘤性SIADH的最初表現。SIADH的癥狀取決于低鈉血癥的嚴重程度，慢性、輕度至中度低鈉血癥可能不會產生任何明顯的神經癥狀，但急性（<48 h）、嚴重（血清鈉<120 mgN/L）低鈉血癥會導致腦水腫、精神狀態改變或癲癇發作，甚至死亡。副腫瘤性SIADH的治療方法與非癌癥患者的治療方法基本相同，其復發可能與腫瘤復發或進展有關[14-15]。

1.3 異位庫欣綜合征 1928年，Brown首次在類癌腫瘤中描述異位庫欣綜合征（endogenous Cushing’s syndrome，ECS），該綜合征雖為第二常見的副腫瘤綜合征，多發生于小細胞肺癌或不太常見的支氣管類癌中[15]，但由于報道的論文有限，僅見于所有小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的1%～5%[16]。由小細胞肺癌引起的異位庫欣綜合征多見于男性患者，表現為明顯的色素沉著、高血壓、水腫、嚴重低鉀血癥伴肌無力以及高血糖的癥狀。

在上述提及的病例中，有多達50%的肺癌患者會被檢測到促腎上腺皮質激素水平的升高[5，7，15]，異位促腎上腺皮質激素產生腫瘤的最常見位置仍然是肺[17]。找到并去除促腎上腺皮質激素產生源，可有效治愈或減少癥狀，并降低血清皮質醇水平。在大多數情況下，對潛在癌癥的治療也將改善ECS，理想的治療是切除腫瘤[18]。

1.4 肢端肥大癥 異位肢端肥大癥通常由異位生長激素釋放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）引起，或腫瘤異位生長激素分泌引起，分泌異位GHRH或生長激素的最常見腫瘤是支氣管類癌和胰島細胞瘤[19]，與肢端肥大癥相關的其他類型肺癌也有報道，包括小細胞肺癌、細支氣管肺泡癌和表皮樣癌[20]。多數患者是因GHRH相關并發癥就診時得以診斷[21]。腫瘤的完全手術切除是異位肢端肥大癥的最佳治療方法。

2 神經系統

2.1 副腫瘤性神經綜合征 副腫瘤性神經綜合征（para neoplastic syndromes，PNS）是由癌癥的遠程效應引起的神經障礙，其本質上是具有自身免疫性的。與大多數副腫瘤綜合征不同的是，它們與局部腫瘤或轉移效應無關[22-23]。腫瘤抗體似乎是發病機制的核心，但腫瘤抗體的缺乏并不能排除PNS的診斷。

診斷副腫瘤性神經疾病的最好方法是識別與各種癌癥特異性相關的抗腫瘤蛋白抗體。浦肯野細胞抗體17型（PCA-1，即抗Yo）和抗神經元核抗體1型（ANNA-1，即抗Hu）是研究人群中最常見的腫瘤抗體，γ-氨基丁酸B-R抗體在50%～60%的病例中與惡性腫瘤有關，通常是小細胞肺癌。與五氯苯甲醚-1（PCA-1）抗體相關的最常見臨床綜合征是副腫瘤性小腦變性（paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD）[24]。邊緣性和間腦性副腫瘤性腦炎是典型的與Ma2 IgG相關的臨床表型[25-26]。

由于免疫反應有助于限制癌癥的生長和轉移，所以對潛在腫瘤的早期發現、管理以及免疫抑制治療是PNS長期預后的重要因素[27-28]。如果在診斷PNS時未檢測到腫瘤，則應對具有腫瘤抗體的PNS進行癌癥監測，以免漏診。除此之外，該腫瘤的免疫聯合治療應盡快開始，以減少不可逆的神經元丟失，避免嚴重的神經功能障礙[29]。

2.2 肌無力綜合征 肌無力綜合征（lambert-eaton myasthenic syndrome，LEMS）是一種神經肌肉接頭的自身免疫性疾病，其特征是肌肉無力和自主神經功能障礙。在神經受到刺激后，肌電圖上表現為復合肌肉動作電位較低，低頻刺激（3 Hz）時動作電位減少10%以上，高頻刺激（20 Hz以上）后增加100%以上[30-31]。文獻[31]有60%的LEMS患者與副腫瘤相關，小細胞肺癌最為常見，主要在其診斷后兩年內發現。在極少數情況下，副腫瘤性LEMS患者會發生小腦變性，但也有部分副腫瘤性小腦變性患者卻沒有肌無力的臨床常有體征或癥狀[32-33]。

LEMS易被誤診為皮肌炎、重癥肌無力等，因此對原因不明的腦、脊髓、周圍神經病變者，尤其是伴低熱或咳嗽等癥狀者，應考慮到原發性肺癌的可能，并及時反復進行相關的檢查。

3 皮膚系統

皮膚表現可能是內部惡性腫瘤的第一個跡象[34]。在40歲以上的男性中，肺癌是最常見的轉移到皮膚的內部惡性腫瘤，而在40歲以上的女性中，肺癌是第三常見的，僅次于乳腺癌和結腸癌。皮膚轉移可能表現為丘疹、斑塊、結節或潰瘍，這通常預示著預后不良。

3.1 黑棘皮病 黑棘皮病（acanthosis nigricans，AN）的特征性表現是皮膚增厚和色素沉著過度，主要發生在頸部至腋窩，是與肺癌相關的罕見副腫瘤綜合征之一[35]。大多數情況下，AN是由肥胖、代謝綜合征、糖尿病患者的代謝紊亂或藥物等因素所導致。與AN相關的最常見的組織學癌癥類型是腺癌，通常涉及胃腸系統（胃腺癌），但有研究發現，在鱗狀細胞肺癌中也觀察到了AN[36]。臨床醫生應考慮任何不明原因皮膚病變其潛在惡性腫瘤的可能性，并開展適當的檢查。

3.2 肥大性肺性骨關節病 肥大性肺性骨關節病（hypertrophic pulmonary osteoarthropathy，HPOA）也稱為Marie-Bamberger綜合征，是一種罕見的副腫瘤綜合征，其典型特征是杵狀指、長管狀骨骨膜病及關節痛三聯征[2，37]。在HPOA病例中，80%是由副腫瘤綜合征引起的，更常見的是非小細胞肺癌，較少見的是小細胞肺癌，可通過全身骨顯像的特征影像進行確診[38-39]。因此遇到突發性關節炎時，尤其是吸煙患者，醫生應保持高度警惕。此肺外表現通過切除腫瘤可能會改善或緩解，除此之外，非甾體抗炎藥的治療可以緩解癥狀。

4 眼部的肺外表現

與癌癥相關的視網膜病變（cancer-associated retinopathy，CAR）比較罕見，通常與小細胞肺癌有關，是一種表現為不對稱的嚴重視力喪失的雙側性疾病[40]。在常見的臨床表現中，CAR影響視錐細胞和視桿細胞，可導致視錐功能障礙。皮質類固醇可能對控制CAR有效。

彌漫性葡萄膜黑色素細胞增生（diffuse uveal melanocytic proliferation，DUMP）是一種非常罕見的副腫瘤綜合征，其特征為葡萄膜黑色素細胞良性增生，典型表現為雙側視力下降。DUMP與眼外系統惡性腫瘤相關，最常見的是男性肺癌和女性泌尿婦科癌癥（卵巢癌）。DUMP患者在幾個月內經歷緩慢、無痛、雙側（大多數情況下不對稱）的進行性視力喪失過程。全身皮質類固醇和眼眶放療對DUMP是無效的，潛在腫瘤的切除或可使DUMP消除[41]。

5 其他肺外表現

血液系統可表現為貧血、粒細胞增多癥、紅細胞增多癥等，通常在癌癥診斷后被發現，其預后較差，沒有特定的治療方法，肺癌的成功治療可改善血液系統疾病。

副腫瘤性腎小球疾病（paraneoplastic glomerular disease，PGD）于1966年首次報道，發病率約為10.9%[42]。膜性腎病（membranous nephropathy，MN）可能與肺、前列腺和胃腸道實體瘤的惡性腫瘤有關[43]。眾所周知，在對惡性腫瘤進行有效治療后，大多數腎臟損害可以減輕，其特點是尿蛋白減少和腎功能改善[44]。對于伴有腎功能不全的癌癥患者，定期隨訪非常關鍵，尤其是中老年患者，更應重視腫瘤相關性腎損害的治療和預后。

6 小結

肺癌的肺外表現較復雜且診斷困難，常缺乏典型的呼吸道癥狀和體征。全面地認識和掌握肺癌各種形式的臨床表現是早期診斷的重要環節，尤其是以肺外癥狀首發的病例。近年來，在研究與肺癌相關的副腫瘤綜合征方面已取得了顯著性進展。當出現文中所涉及的肺外表現時應警惕原發性肺癌的可能，并及時做好肺部的相關檢查以進一步明確診斷并及時治療。

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（收稿日期：2021-11-30） （本文編輯：姬思雨）