米那普侖對比帕羅西汀治療抑郁癥有效性與不良反應的Meta 分析

肖博雅，肖燕，蘇彤，劉詔薄，徐靜舟，邵小琴，張立欽，唐云翔，王必成

抑郁癥是最普遍的精神疾病之一。隨著抑郁癥嚴重程度的增加，疾病的時長也在增加，同時復發以及自殺行為的概率也在增加。抗抑郁藥物有多種類別，作用機制也各不相同。這些藥物的有效性存在長期的爭論。5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑以及5-羥色胺-去甲腎上腺素（5-HT/NE）再攝取抑制劑已廣泛應用于抑郁癥患者中［1］，但兩者間有效率和不良反應的異同仍需探索。

在抗抑郁藥物中，帕羅西汀作為經典的高選擇性5-HT 再攝取抑制劑，對細胞色素P4502D6 同工酶的抑制常數最高(Ki=0.065～4.65 μmol)。帕羅西汀不僅是焦慮癥或抑郁癥患者常用的藥物，通常還作為抗抑郁癥臨床研究中的對照藥物［2］。

米那普侖可特異性抑制5-HT/NE 再攝取，同時抑制神經元對5-HT 和NE 再攝取轉運體，從而增加突觸間隙中5-HT 和NE 的濃度，產生一系列的神經元之間的反應，最終達到抗抑郁的目的［3］。

帕羅西汀和米那普侖分別是各自作用機制的代表性抗抑郁藥物，已有臨床研究對兩者之間的有效率和不良反應進行直接對比［4-8］，但各前瞻性臨床試驗結果之間存在不一致性，且一項回顧性分析結果顯示，米那普侖治療抑郁癥的效果優于帕羅西汀［9］。

為了能更好地指導臨床用藥以及綜合比較2 種藥物療效與不良反應的異同，本研究基于已發表的前瞻性臨床試驗研究文獻，在抑郁癥藥物研究中對帕羅西汀和米那普侖進行對比分析。

1 資料與方法

本研究基于系統回顧和薈萃分析的首選報告項目指南進行分析［10］。

1.1 研究資料

1.1.1 納入標準 納入的文章將滿足以下篩選標準：（1）抑郁癥患者；（2）對比帕羅西汀和米那普侖；（3）具有可提取的療效與安全性數據；（4）前瞻性設計研究。

1.1.2 排除標準 摘要類文章因為缺少完整數據，將被排除。另外，對有爭議的文章經討論后進行篩選。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索 在PubMed、Cochrane Library、Web of Science 以及EMBASE 4 個網絡公共數據庫中進行系統文獻檢索。最后檢索日期為2021 年1 月1 日。檢索的關鍵詞包括：“paroxetine”、“milnacipran”、“depression or depressive or depressed”和“trial or study”。對引用文獻中的文章進行手動檢索，以發現更多的臨床研究，且所有的檢索結果都在錄入EndNote軟件后進行下一步分類整理。

1.2.2 數據提取和質量評估 研究的主要結局指標為治療有效率，次要結局指標為不良反應。2 位作者獨立地收集全文及補充材料中的數據。具體包括：第一作者、發表年份、地域、分組、患者數量、年齡、女性比例、藥物劑量、治療時長以及評估量表。研究采用Jadad 量表對入選的文章進行質量評估［11］，Jadad 量表又稱Jadad 評分，是獨立評價臨床試驗方法學質量的工具，1～3 分視為低質量，4～7 分視為高質量。

1.3 統計學處理

采用比值比（odds ratio，OR）以及95% 置信區間（95% confidence interval，95%CI）作為治療有效率的指標；風險比（risk ratio，RR）以及95%CI作為不良反應評估的指標。采用Review Manager 5.3 軟件對數據進行分析。當異質性差異無統計學意義時（P＞0.10，I2≤50%），采用固定效應模式分析；反之則使用隨機效應模式分析。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

經過網絡數據庫中的系統檢索，共有775 篇文獻被納入進行初步篩選。最終5 篇文章符合系統評價標準［4-8］，其中4 篇文獻納入薈萃分析［4-7］。總共包括1 143 名患者，448 名在帕羅西汀組及695名在米那普侖組。

文獻篩選流程具體步驟為：首先排除149 篇重復記錄；其次通過題名和摘要篩選，進一步排除609篇文獻記錄，剩下17 篇文獻進入全文閱讀篩選，其中12 篇文獻（包括2 篇會議摘要、9 篇評論/信件/綜述以及1 篇回顧性研究）被進一步排除；最終，5 篇文章滿足系統評價要求，其中4 篇符合進一步的薈萃分析要求。見圖1。

圖1 文章篩選流程圖

2.2 納入文獻質量評價

滿足系統評價要求的5 篇文章基本信息見表1。其中2 篇文章為隨機對照試驗，1 篇為開放標簽的非隨機對照試驗，另外2 篇則未對試驗設計進行詳細的描述。研究時間跨度為2004－2014 年；研究人群地域包括中國臺灣、日本和法國等國家和地區。其中，女性患者入組比例超過50%。

2.3 薈萃分析結果

2.3.1 有效率 分析納入帕羅西汀組的446 名患者以及米那普侖組的693 名患者治療有效率情況（2 名患者脫組及2 名患者失訪未能納入到此部分分析中），結果顯示，帕羅西汀與米那普侖對抑郁癥患者的治療效果類似，差異無統計學意義（OR=1.08，95%CI=0.84～1.39，P=0.54）。見圖2。

圖2 米那普侖對比帕羅西汀治療抑郁癥有效率的森林圖

2.3.2 不良反應 對納入的2 篇文章數據即帕羅西汀組的452 人和米那普侖組的742 人進行不良反應分析，結果顯示，帕羅西汀與米那普侖在治療抑郁癥患者時的不良反應相當，差異無統計學意義（RR=0.96，95%CI=0.89～1.04，P=0.43）。見圖3。

圖3 米那普侖對比帕羅西汀治療抑郁癥不良反應的森林圖

2.4 偏倚評估

采用Jadad 評分量表對納入分析的文章進行評估，結果發現2 篇文章偏倚度小，另外2 篇文章偏倚度大。見圖4。總體而言，納入的文章偏倚度較高。見表1。

圖4 米那普侖對比帕羅西汀治療抑郁癥有效率（A）與不良反應（B）的漏斗圖

表1 納入研究的基本特征

3 討論

本篇薈萃分析對比表明，在抑郁癥治療中，5-HT/NE 再攝取抑制劑米那普侖與5-HT 抑制劑帕羅西汀療效和不良反應相當。

在長期的臨床實踐中，帕羅西汀存在一定不足，主要為起效緩慢，臨床療效需要進一步提升。不良反應方面，帕羅西汀半衰期較短，更有可能導致停藥癥狀［12］。其他不良反應還包括體重增加、性功能障礙等，而且易出現與其他藥物相互作用產生反應［13］。帕羅西汀作為5-HT 抑制劑在1992 年的一項隨機對照研究中的有效率達到40%，主要不良反應包括嗜睡、頭痛、惡心以及便秘等［14］。帕羅西汀的有效率是另一種5-HT 抑制劑氟西汀的近1.2倍，而與艾司西酞普蘭以及舍曲林相近［15］。既往薈萃分析已對不同種類的5-HT 抑制劑之間以及與5-HT/NE 抑制劑之間進行對比［15-16］，但是尚無綜合性數據表明兩類藥物治療抑郁癥效果的優劣。

在一項納入21 種抗抑郁藥物的貝葉斯分析中，發現艾司西酞普蘭、米氮平、帕羅西汀、阿格美拉汀和舍曲林與其他抗抑郁藥相比有較高的有效率和較低的脫落率。目前，一項針對成年人、兒童和青少年抗抑郁藥的療效對比研究中，發現氟西汀可能是唯一可以減輕兒童和青少年抑郁癥狀的藥物。這種跨年齡組的療效差異反映了不同年齡段抑郁癥的發病機制和病因可能存在差異［15］。

米那普侖作為新型5-HT/NE 再攝取抑制劑，理論上其抗抑郁的治療效果可能會比5-HT 抑制劑療效更佳。2004 年的一項回顧性研究證實了這一猜想，顯示米那普侖76.4%的有效率相比帕羅西汀的62.9%明顯增高［9］。而且在亞組分析中，針對50 歲以上的抑郁癥患者，米那普侖的有效率可達到80.0%。同年開始，陸續出現帕羅西汀和米那普侖對比分析的前瞻性研究。但是綜合本次入組的各臨床研究，帕羅西汀治療抑郁癥的有效率略高于米那普侖（64.80%對比64.36%），而米那普侖的不良反應率相對帕羅西汀要稍高（71.35% 對比69.53%）。通過本次綜合薈萃分析，發現2 種藥物之間無顯著的有效率差異，其中的原因值得探討。

首先，是各研究入組的治療人群主要集中在50歲以下抑郁癥患者中，僅Koji Shinkai 研究中的入組人群中位年齡達到52～55 歲［5］。結合回顧性研究結果，在50 歲以下的抑郁癥患者人群中，帕羅西汀和米那普侖的治療效果類似；而50 歲以上的抑郁癥患者人群，仍需要進一步增加臨床數據以證實2種類型藥物的差異。

其次，不論帕羅西汀還是米那普侖，各項研究中的藥物使用劑量均有一定差異。帕羅西汀的使用劑量包括20 mg/d、30 mg/d 或40 mg/d，而米那普侖的使用劑量包括100 mg/d、150 mg/d 或200 mg/d。不同的藥物使用劑量，可能會對治療結果產生不同的影響。而在Kunitoshi Kamijima 的研究中，200 mg/d 的米那普侖與100 mg/d 劑量的有效率一樣。從入組的各研究中縱向對比帕羅西汀使用劑量的差異，顯示40 mg/d 比20 mg/d 的使用劑量具有更高的有效率（67.6% 對比60.3%）。由此推測40 mg/d 的帕羅西汀將給抑郁癥患者帶來更多的臨床獲益，而增加米那普侖的使用劑量卻不能。另外，在出現心臟病、高血壓、腎功能損害、癲癇、青光眼以及出血傾向時，米那普侖的使用需要更加謹慎［17］。

再者，需要關注的是各項研究數據中量表的使用情況。本研究采用的量表是漢密爾頓抑郁量表。該量表是由17～29 個項目組成的臨床評級表，涉及過去一周經歷的抑郁癥狀，用來衡量抑郁癥的嚴重程度，通常針對已經被診斷為抑郁癥的患者。該量表雖然具有較好的效度和信度，且花費時間較短，但是這些指標在評估病情嚴重程度時仍然存在缺陷［18］。因此，雙份評估量表的使用可在一定程度上提高病情判斷的準確性。

4 本研究的不足

本項分析存在以下不足之處：（1）納入薈萃分析中的4 篇文章，其中有2 篇偏倚度大，原始文章未對研究設計進行詳細的描述；（2）研究時間為2004－2014 年，未有新近的分析研究；（3）藥物使用時間為4～9 周，時間較短，長期療效及不良反應的分析未涉及；（4）在2 種類型的抗抑郁癥藥物中，僅選擇各自一種代表藥物，尚不能完全證明兩類藥物之間的差別。

5 結論

在抑郁癥患者治療中，米那普侖與帕羅西汀效果相近，且都具有良好的耐受性。在實際臨床應用中，應根據患者個體情況(例如，年齡、性別、癥狀嚴重程度或病程)來決定藥物的選擇。未來還需要進行更加全面的對比分析來證實2 種抗抑郁藥物的差異。