基于中醫傳承輔助平臺挖掘張偉治療失眠的用藥規律

王 瑩 陳 杰 劉冬玲 韓祖成 王 瑾 張 偉

1.陜西中醫藥大學第一臨床醫學院，陜西咸陽 712046；2.陜西省中醫醫院腦病科，陜西西安 710003；3.西安市中醫醫院腦病科，陜西西安 710021

失眠主要表現為一系列的睡眠障礙，如入睡困難、睡眠質量差等[1]。它是第二常見的心理健康問題，影響著全球10%到15%的人[2]。失眠的發病率呈上升趨勢，且有研究表明失眠與年齡有一定關系，隨著年齡的增長也會增加失眠的發病率[3]。流行病學調查顯示，我國成年人失眠發病率為38.2%[4]，嚴重危害人們的身心健康和工作生活，增加了精神性疾病及意外事件的發生[5-6]。西醫治療失眠主要是以非苯二氮卓類、抗抑郁類藥物為主的鎮靜安神藥，維持時間短，服用時間長，不良反應多[7-9]。張偉博士出身于中醫世家，深研胡希恕經方醫學十余載，長期從事失眠的古籍文獻及臨床研究，強調辨證論治與八綱辨證相結合，從問診、辨證、合方、藥證4 個方面相互精準銜接，臨床常常均效如桴鼓。本研究通過中醫傳承輔助平臺挖掘張偉博士治療失眠的用藥規律及辨證特點。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017 年1 月至2020 年12 月就診于西安市中醫醫院張偉博士門診及住院部的失眠患者病例，174 例患者共就診416 次。

1.2 納入標準

符合“十三五”規劃教材《中醫內科學》[10]和《中醫內科病證診斷療效標準》[11]中不寐的診斷標準：①入睡困難或睡而易醒，醒后不寐，重著徹夜難眠，連續3 周以上；②常伴有頭昏、頭痛、健忘、心悸、疲乏、心神不寧、多夢等癥狀；③至少就診2 次。

1.3 排除標準

①其他軀體疾病導致的繼發性原發性失眠；②合并有焦慮、抑郁，有精神病且存在自殺傾向；③妊娠或哺乳期婦女。

1.4 數據采集與管理

由兩名研究人員專門采用Epidata 構建數據庫后，篩選、整理、錄入臨床資料。在數據成功錄成后，由第3 名研究人員對已錄的數據審查，以確保錄入數據以及數據分析結果的準確性[12]。數據管理及分析采用中醫傳承輔助平臺V2.5 軟件，對納入處方的藥物進行分析。參照業內相關標準和共識[13-15]等制訂預處理規則，對藥物名稱進行統一、規范。如旱蓮草、墨旱蓮統一為墨旱蓮；生龍牡拆分為生龍骨、生牡蠣。

1.5 數據分析

進入中醫傳承輔助平臺的“統計報表”和“數據分析”模塊對各藥物頻次、組方規律和潛在新方進行數據分析。

2 結果

2.1 證型頻次分布

174 例患者的證型中，單證證型142 例，兼證證型32 例。分布頻次最高的證型為氣虛水停證、榮衛不和證和氣虛證，兼癥證型多為血瘀證。單證證型使用頻次＞10、兼癥證型使用頻次＞4 的證型見表1。

表1 證型頻次分布

2.2 底方方劑頻次分布

頻次＞5 的底方方劑排名前三位的分別是補中益氣湯、五苓散、桂枝湯。見表2。

表2 底方方劑頻次分布（頻次＞5）

2.3 藥性分布

對納入處方中416 首方劑的四氣、五味、歸經進行分析。溫性、寒性、平性藥使用頻率均較高，甘、辛、苦味藥使用較頻繁，見表3。藥物歸經前三位分別為脾、肺、胃經，見表4。

表3 藥物四氣五味使用頻次

表4 藥物歸經使用頻次

2.4 中藥頻次分布

利用上方系統所錄入的416 首處方共使用256 味中藥，按照從高到低的頻次排序，篩選出頻次＞80 的中藥，共21 味。見表5。

表5 中藥頻次分布（頻次＞80）

2.5 藥物關聯規則分析

設置支持度個數為108，置信度為0.8，共有9 味核心中藥，22 組藥對。見表6。

表6 核心藥物組合

2.6 基于熵聚類的方劑組方規律分析

設置相關度為5、懲罰度為2 相約束，演化出核心藥物6 對，見表7。新處方3 個，見表8。再可視化見圖1～2。

表7 新方聚類的核心組合

表8 基于熵聚類的潛在新方組合

圖1 用于新方聚類的核心組合網絡展示

圖2 基于熵聚類的潛在新方組合的網絡展示

3 討論

失眠歸屬于中醫“不寐”范疇。關于失眠發生的病因病機，歷代醫家對其認識頗為豐富，但均不離《黃帝內經》提出的“陽入于陰則寐，陽出于陰則寤”的總原則。《傷寒雜病論》中提供了不寐的部分組方用藥，包括五苓散、豬苓湯、瀉心湯類方、桂枝加龍骨牡蠣湯、干姜附子湯、梔子豉湯類方等16 首方劑。張偉博士在《黃帝內經》《傷寒雜病論》認識的基礎上總結發現，榮衛不和，則氣虛、氣機失常、水、濕（痰）、瘀等病理產物均可引起陽不入陰，導致失眠。治療上，把握辨證論治的原則，提出治療不寐的系統治療方案。

結合證型和底方頻次分析，發現張偉博士所認為的氣虛水停證中的“虛”“水”均屬八綱的“里證”。從失眠的病因病機來看，陰陽的盛衰失衡均可引起“陽不入陰”，包括陽盛而不入陰、陽衰而難入陰、陰盛而阻陽入陰、陰衰而難涵陽[16]，從而導致入睡困難、睡眠質量差等。因此，治療上首選補中益氣湯、五苓散為底方進行靈活加減。而且，臨床中發現根據脈的有力與否可以判別水邪聚于衛分或榮分，若水邪在氣分則用五苓散，若水邪在榮分則用五苓散去桂枝加芍藥[17]，以達到精準用藥的目的。針對榮衛不和證，則選用桂枝湯為底方獲效。同時張偉博士在臨床中發現，針對“無癥可辨”的失眠患者，可以采用該方作為治療失眠的基本方使用。

結合藥物頻次分析，發現張偉博士治療失眠以益氣健脾、健脾祛濕、調和營衛為主，其中生龍骨、生牡蠣具有重鎮安神之功，是治療失眠配伍的必備藥對，現代藥理研究表明，生牡蠣、生龍骨相配伍，可增強鎮靜作用[18-19]。茯苓具有健脾祛濕安神之功，研究發現茯苓提取物可改善不可預知性應激大鼠的神經遞質及晝夜節律紊亂[20]。桔梗、枳殼具有調理全身氣機、達到改善睡眠的作用[21-22]。桂枝、白芍能調和營衛，藥理研究表明，桂枝、白芍的活性成分具有鎮靜、中樞抑制作用[23-24]。柴胡具有調達少陽之氣，能透發少陽郁火，使少陽之邪外解于表，以升為要。研究表明[25-26]，柴胡中的柴胡皂苷a、柴胡皂苷d 等為主要抗失眠活性成分。

基于熵聚類分析得到新方組合的3 對藥物，新方1、2 突出八綱辨證中的“氣滯證”，氣滯主要表現為氣機阻滯、運行不暢。新方1 以枳殼、桔梗、牛膝、葛根組方。枳殼、牛膝以降為主，桔梗、葛根以升為主，升降正常，則陰陽出入有序，失眠得治。新方2 以黃芩、姜半夏、黃連、白芍、柴胡、陳皮組方，有小柴胡湯、大柴胡湯、二陳湯之意，可和解半表半里之實證失眠，或兼有痰濕者亦可。新方3 以炙甘草、炒白術、神曲、當歸、升麻、陳皮、炙黃芪組方，即補中益氣湯，具有益氣健脾、補益氣血之功。現代研究表明[27]，補中益氣湯可直接通過調控HPA 軸或間接調節腦內神經遞質對彌散性調制系統中上行網狀調制系統產生作用，調節睡眠-覺醒節律系統，從而改善睡眠。

綜上所述，張偉博士針對失眠治療以益氣健脾、健脾祛濕、調和營衛為主，配伍理氣、活血、安神之品，符合失眠“陽入于陰則寐，陽出于陰則寤”的病機，突出了辨證論治與八綱辨證相結合，為臨床治療失眠提供了新思路和新方案，具有很強的臨床指導意義。