丁苯酞聯合血塞通注射液對急性腦梗死早期患者氧化應激及腦血流動力學的影響

張穎,王殷,宋征宇,李燃，王月娟

隨著我國老齡化進程的加劇，腦梗死的發病率逐漸升高，并且腦梗死有較高的致殘和致死率，是威脅我國居民身體健康的主要慢性疾病之一[1]。早期藥物強化治療是急性腦梗死主要的臨床治療方案，包括溶栓、抗栓、降脂、降壓、降糖、營養腦細胞及對癥支持治療等[2]。丁苯酞是一種重要的腦細胞保護劑，能強效清除氧自由基和增強血腦屏障穿透力，局部藥物濃度較高，對超早期和早期缺血半暗帶的腦細胞具有較好的保護作用，提高缺血缺氧耐受力，減少細胞凋亡，保護線粒體呼吸鏈功能，減輕炎性反應和氧化應激障礙，促進神經功能康復[3-4]。動脈粥樣硬化斑塊形成及局部血栓形成仍是腦梗死發生的主要病理機制，抗血小板聚集是腦梗死早期和恢復期治療的核心[5]。除常規西藥外，中成藥血塞通注射液也有較突出的臨床價值。血塞通的主要有效成分為三七總皂苷，發揮抗血小板聚集、改善局部微循環障礙、擴張腦血管等功效[6]。基于此，該研究主要評價丁苯酞聯合血塞通治療急性腦梗死患者的臨床療效和安全性，分析其對血清氧化應激指標和腦血流動力學的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年9月—2020年11月河北北方學院附屬第一醫院神經內三科收治的首次確診急性腦梗死患者120例作為研究對象。納入標準：(1)年齡>18歲；(2)符合腦梗死的診斷標準[2]；(3)發病時間<72 h；(4)臨床資料完整；(5)所有患者均康復出院。排除標準：(1)入院病情較重，需要入住重癥監護室；(2)有溶栓、抗栓、丁苯酞或血塞通應用禁忌證，出現明顯藥物不良反應，如呼吸困難；(3)嚴重肝腎功能障礙，原發血液系統、自身免疫性、營養代謝性疾病，惡性腫瘤，重癥感染。采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各60例。對照組男38例，女22例，年齡53～78(61.2±7.4)歲；吸煙21例；高血壓29例，糖尿病9例。觀察組男40例，女20例，年齡54～76(61.9±7.7)歲；吸煙23例；高血壓31例，糖尿病8例。2組患者性別、年齡、吸煙史、基礎病等資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已取得醫院醫學倫理委員會審批(W2021028)，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 2組均采用溶栓、抗栓等常規治療，主要包括重組人組織型纖溶酶原激活物(注射用阿替普酶，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG),發病3 h內按0.9 mg/kg(最大劑量為 90 mg)計算并以總劑量的 10% 先從靜脈推入，剩余劑量在隨后 60 min持續靜脈滴注；口服阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司)100 mg/d，口服降脂藥物阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業股份有限公司)10 mg,1次/d，靜脈滴注甘露醇降顱壓，控制穩定血壓和血糖等。對照組在常規治療基礎上給予丁苯酞(石藥集團恩必普藥業有限公司)25 mg/次，2次/d；觀察組在對照組基礎上應用血塞通注射液(哈爾濱珍寶制藥有限公司)400 mg/次，1次/d。2組均治療7 d，結束后觀察療效。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 NIHSS和ADL評分測定：治療前后對患者進行美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)、日常生活能力量表(ADL)評分。(1) NIHSS評分，內容包括意識水平、指令配合度、眼球活動、視野缺損、面部表情癱瘓程度、肢體運動障礙程度、共濟失調和語言表達等，總分42分，評分越高表示癥狀和預后越差。(2) ADL評分，內容包括定時上廁所、行走、洗澡、穿衣、梳頭刷牙、進食、做家務、服藥、洗衣、做飯、購物、乘公交、打電話及處理經濟能力等共14個項目，每項設置4個等級，總分14～56分，評分越高表示自理能力越佳。

1.3.2 血脂指標檢測: 治療前后抽取患者清晨空腹外周靜脈血10 ml，經離心分離血清，-80℃保存集中待檢。常規生化法檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

1.3.3 血清炎性因子檢測：上述血清，采用ELISA法檢測高敏C反應蛋白(hs-CRP)、白介素(IL)-6和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，試劑購自美國Sigma公司，嚴格按照說明書步驟進行。

1.3.4 血清氧化應激指標檢測:上述血清，采用ELISA法檢測超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)，試劑購自美國Sigma公司，嚴格按照說明書步驟進行。

1.3.5 腦血流動力學檢查：采用德國西門子 ACUSON X600型彩色多普勒超聲檢查儀，探頭頻率為2 MHz。大腦前動脈取樣深度為60～75 mm，顳窗檢測大腦中動脈和后動脈，取樣深度為30～60 mm，定位血管準確后，啟動取樣框，取3個心動周期，由經驗豐富的超聲科醫師檢測腦血流收縮期峰值血流速度(Vs)、舒張期血流速度(Vd)、平均血流速度(Vm)，計算阻力指數(RI)，RI=(Vs-Vd)/Vs。

1.4 臨床療效評價標準 臨床療效評估參照腦梗死治療指南[2]推薦進行，分為顯效、有效和無效3種，其中顯效為NIHSS評分較治療前降低至少30%，無嚴重不良反應發生；有效為NIHSS評分較治療前降低10%～29%；無效為NIHSS評分較治療前降低小于10%或增加，或出現嚴重不良反應。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率為86.7%，明顯高于對照組的71.7%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 對照組與觀察組臨床療效比較 [例 (%)]

2.2 2組治療前后NIHSS和ADL評分比較 治療前，2組NIHSS和ADL評分比較差異無統計學意義(P>0.05);治療7 d后，2組NIHSS評分較治療前降低，ADL評分升高，且觀察組NIHSS評分低于對照組，ADL評分高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后NIHSS和ADL評分比較分)

2.3 2組治療前后血脂指標比較 觀察組與對照組治療前和治療后血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 觀察組與對照組治療前后血脂指標比較

2.4 2組治療前后炎性指標比較 治療前，2組血清hs-CRP、IL-6和TNF-α水平比較差異無統計學意義(P>0.05);治療7 d后，2組血清hs-CRP、IL-6和TNF-α水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表4。

表4 對照組與觀察組治療前后血清炎性指標比較

2.5 2組治療前后血清氧化應激指標比較 治療前,2組血清SOD、MDA和GSH-Px水平比較差異無統計學意義(P>0.05);治療7 d后，2組血清MDA、GSH-Px水平降低，SOD升高，且觀察組血清MDA、GSH-Px水平低于對照組，SOD水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 對照組與觀察組治療前后血清氧化應激指標比較

2.6 2組治療前后腦血流動力學比較 治療前，2組Vs、Vd、Vm和RI值比較差異無統計學意義(P>0.05);治療7 d后,2組Vs、Vd和Vm值升高，RI值降低，且觀察組Vs、Vd、Vm值高于對照組，RI值低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 對照組與觀察組治療前后腦血流動力學比較

2.7 2組不良反應比較 2組均未出現嚴重藥物不良反應。

3 討 論

深入調查腦梗死的發生危險因素，研究疾病發生機制，并尋找更佳的臨床治療方案是改善患者生存預后的主要途徑。該研究評價了早期丁苯酞聯合血塞通注射液治療急性腦梗死的臨床療效及相關分子機制。結果發現，治療后觀察組NIHSS評分較對照組顯著降低，而ADL評分顯著升高(P<0.05)。觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，2組均未出現嚴重藥物不良反應。提示丁苯酞聯合血塞通治療腦梗死有更好的臨床療效，且安全性較高，能夠改善神經功能和生活能力,與夏俊東等[7]研究結果相一致。

本研究發現，2組治療前和治療后血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。盡管血脂代謝紊亂被認為是腦梗死發病的主要機制，但丁苯酞與血塞通在改善血脂代謝方面無明顯獲益，因此臨床上還需要應用降血脂藥物(如他汀類)。治療后觀察組血清hs-CRP、IL-6、TNF-α及MDA、GSH-Px水平均低于對照組，SOD水平高于對照組(P<0.05)，提示丁苯酞聯合血塞通能夠進一步減輕機體的炎性反應和氧化應激障礙。炎性反應紊亂和氧化應激障礙被認為是腦梗死發病和進展的主要參與機制[8-9]。hs-CRP、IL-6和TNF-α是促炎介質的核心成分，不僅可以招募更多的炎性細胞如巨噬細胞、中性粒細胞聚集于內皮細胞損傷處，進而促進炎性細胞分泌更多的炎性因子，如腫瘤壞死因子，形成級聯瀑布樣炎性反應綜合征，誘導不穩定性斑塊形成、破裂，以及血栓負荷形成[10-12]。SOD、MDA和GSH-Px是目前研究最為深入的氧化應激指標，細胞外氧自由基分子表達升高，誘導腦細胞膜上特異性配體活性增加，進而靶向結合啟動細胞基質上線粒體呼吸鏈電子傳遞及細胞核上有關細胞增殖和凋亡的遺傳物質和蛋白表達，MDA和GSH-Px表達水平升高，SOD降低[13-14]。在腦梗死動物模型中發現[15]，腦組織內MDA和GSH-Px蛋白表達異常升高，SOD降低。

本研究發現，觀察組治療后Vs、Vd和Vm值高于對照組，而RI值低于對照組(P<0.01)，提示丁苯酞聯合血塞通治療腦梗死能夠進一步改善腦血管灌注。血塞通成分中三七總皂苷可以強效抑制血小板聚集，提高溶解酶活性，擴張微循環，改善局部腦血流[16-18]。藥理研究顯示，血塞通能夠有效降低血液黏度，改善血管舒張功能，減少氧化應激對血管的損傷，阻斷鈣離子通道，促進腦神經功能的恢復[19-21]。

綜上所述，急性腦梗死患者早期應用丁苯酞聯合血塞通治療能夠進一步改善神經功能和患者生活能力，提高臨床療效，安全性好，也能夠減輕機體炎性反應和氧化應激反應，改善顱腦血流動力學，有較好的推廣應用價值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

張穎：實施研究過程，分析試驗數據，論文撰寫，論文修改；王殷：資料搜集與整理；宋征宇：提出研究思路，論文審核；李燃：設計研究方案；王月娟：查閱文獻，進行統計學分析