腦動脈狹窄與血管性認知障礙的相關性研究進展

鄧美霞，王敏，潘政綜述 石正洪審校

腦動脈狹窄的主要病因是動脈粥樣硬化斑塊形成，顱內外動脈粥樣硬化狹窄都能引起血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)或癡呆。血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的第二大癡呆原因，占所有癡呆的10%～20%。在歐洲和北美，AD與VaD比例為2∶1，而在日本和中國VaD幾乎占所有癡呆癥的50%[1]。血管性癡呆被認為是目前唯一可進行防治的癡呆類型[2]。許多證據表明，及時對腦血管疾病及其危險因素進行干預，可延緩認知功能的下降。

1 腦動脈狹窄及血管性認知障礙相關流行病學

隨著腦血管病危險因素高發，腦動脈狹窄的發病率和流行率越來越高。研究顯示，在65歲以上的人群中，75%的男性和62%的女性存在可檢測的腦動脈狹窄，中重度狹窄的男性患病率為7%，女性患病率為5%[3]。腦動脈狹窄以多發狹窄為主，其分布與年齡和人種有關，顱內動脈狹窄率隨著年齡的增加而增加，顱外動脈狹窄在白種人中更為常見，而顱內動脈狹窄在亞洲人、西班牙人及非洲裔美國人中更為常見[4]。各地顱內外動脈狹窄分布特點不同，目前大部分研究支持顱內動脈狹窄率高于顱外動脈，這可能與觀察對象的選擇、樣本數量和患者年齡的差異有關。認知功能損害與腦動脈狹窄部位密切相關，前循環狹窄主要損傷患者整體認知功能、精神運動速度、記憶力及執行功能，后循環狹窄主要損傷患者注意力、言語功能、計算力和視覺感知能力[5-6]。

血管性認知障礙的病理類型多種多樣，包括動脈粥樣硬化、小動脈硬化、梗死、白質改變和微出血。動脈粥樣硬化斑塊引起的動脈狹窄對大腦的影響主要集中在結構損傷(特別是腦小血管疾病)和大腦循環的重新安排[7]。腦血管疾病不僅增加了AD和VaD的患病風險，而且可導致臨床病理隊列中常見的混合性癡呆。在以社區為基礎的癡呆患者臨床病理隊列中[8]，合并梗死和阿爾茨海默病的占38%，單純的阿爾茨海默病占30%，單純的梗死占12%，合并阿爾茨海默病伴梗死和路易體病占4%，說明腦血管疾病在高達54%的癡呆病例中起作用。腦血流的調節機制障礙和神經血管單元的功能障礙在VCI的病理生理過程中起重要作用。

2 腦動脈狹窄導致認知障礙的機制

近10年來，對腦動脈狹窄所致認知障礙機制的研究中，國內外學者完成了從臨床試驗到基礎實驗的相互印證探索，主要提出了腦組織低灌注、腦白質變性、腔隙性腦梗死等觀點，提示動脈狹窄患者的認知功能障礙機制具有多重性，這些因素之間互為因果，共同促進血管性認知障礙及癡呆的發生及發展。

2.1 腦組織低灌注 腦動脈狹窄的主要病理改變為動脈粥樣硬化，動脈硬化嚴重損害了血管自我調節能力，不能及時根據大腦代謝需要調整血液輸送量，從而導致腦血流量降低，是導致認知能力下降的重要因素。研究表明[9]，頸動脈狹窄后顱內前后循環出現血流速度及血管搏動指數的不對稱性改變，尤其以大腦中動脈改變最為明顯，使得全腦大多數腦區處于低灌注狀態。大腦組織的低灌注導致的缺血缺氧可引發一系列的病理改變[10]，主要包括血流中斷引起的細胞代謝功能障礙、氧化應激、損傷相關炎性反應和免疫反應，導致神經細胞、膠質細胞和內皮細胞的死亡，隨即發生微血管損傷和血腦屏障破壞。Poh等[11]的研究發現，慢性腦低灌注可誘導不同腦區AlM2炎性小體及其下游產物(IL-1β和IL-18)的表達和激活，并促進細胞凋亡和焦亡通路的激活，引起小膠質細胞激活、髓鞘破裂及海馬神經元丟失，最終導致認知障礙。腦組織低灌注常導致血腦屏障損傷，血腦屏障通透性增加可導致神經退行性變和功能下降，海馬體的血腦屏障損傷在VaD的發病機制中發揮重要作用[12]。腦動脈狹窄引起腦血流量減少時，最容易受到缺氧影響的海馬、前額葉皮質—基底神經節網絡和腦室周圍白質的神經功能首先受到損害，這些部位的神經元由于缺血缺氧而產生自由基，進而刺激腦組織氧化損傷，使神經元凋亡，最終導致認知功能障礙[13]。腦組織低灌注可能導致雙側皮質缺血缺氧，引發微循環障礙，加重神經退行性變，引起廣泛的皮質及皮質下萎縮。海馬體積縮小被認為是癡呆的生物學標志，大腦組織長期處于缺血缺氧狀態使海馬功能區灰質衰退，海馬體逐漸萎縮，最終導致癡呆[14]。

2.2 腦白質變性 腦白質變性是皮質下血管性癡呆的主要特征，約占VCI的一半，MR上常表現為腦室周圍高信號和深部白質高信號[15]。既往認為腦白質變性與腦小血管病密切相關，近來研究發現，大動脈狹窄可能促進腦白質病的發展。Washida等[16]結扎大鼠雙側頸動脈建立慢性腦低灌注動物模型后，大鼠的基質金屬蛋白酶(MMP)被大量激活，MMP-2具有很強的降解髓鞘堿性蛋白的能力，誘導血腦屏障血管基底膜組成蛋白的分解和血清蛋白外滲，對腦白質造成直接損害，導致缺血性腦白質病變。研究顯示[17]，白質高信號與長期認知障礙和癡呆風險增加顯著相關，可使認知障礙和全因癡呆風險增加14%，血管性癡呆風險增加73%，阿爾茨海默病風險增加25%。神經病理學上，VCI以白質束內脫髓鞘和軸突缺失為特征，可能是由慢性低灌注和慢性神經炎性反應導致的。Saggu等[18]發現腦組織慢性低灌注可引起白質束內星形膠質細胞和小膠質細胞的反應性膠質增生，誘導星形膠質細胞中促炎核因子(NF)-κB通路的激活，造成脫髓鞘、軸突變性及連續的空間記憶缺陷，使白質完整性喪失，最終導致VCI。越來越多證據表明，白質結構和功能的完整性與認知功能密切相關，白質變性可能通過破壞皮質和皮質下核之間的連接而導致認知能力下降和癡呆。白質高信號在腦MR上常見，并隨年齡增長而增加，白質高信號負擔越重認知功能損害程度越嚴重，已成為癡呆的神經影像學指標。

2.3 腔隙性腦梗死 腦動脈狹窄可通過動脈粥樣硬化串聯的微血管病變和不穩定斑塊脫落堵塞遠端血管造成局部腦組織低灌注，引起腔隙性腦梗死。臨床上大多數腔隙性腦梗死患者起病隱匿，且無明顯癥狀，常常被忽略，隨著CT和MR技術的進步發現了越來越多無癥狀腦梗死。顱內外動脈狹窄率>50%是無癥狀性梗死的獨立預測因素，且顱內動脈狹窄患者常有較高的皮質微梗死負擔[19]。許多研究已經強調了無癥狀腦梗死在老年癡呆癥中的重要作用，在65歲以上的人群中，約20%有無癥狀腦梗死，大大增加了癡呆癥的患病風險[20]。首次腔隙性腦梗死患者中有超過一半的患者存在認知障礙，大腦皮質(顳葉和額葉)和皮質下(腦橋、尾狀核和小腦) 在腔隙性梗死發生后表現出明顯的漸進性萎縮，灰質萎縮與腔隙性梗死之間的相互作用可進一步加重認知功能下降[21]。梗死的位置是認知功能下降的關鍵，傳統觀點認為，內囊、尾狀核和角狀回的梗死可導致嚴重的認知障礙和癡呆。

2.4 其他 混合型癡呆通常被認為是腦血管疾病和阿爾茨海默病的合并，混合血管和退行性病變可能是認知障礙最普遍的重要原因。最近的證據表明[22]，動脈粥樣硬化對人腦具有蛋白質組學作用，并促進了AD的發生，降低了AD臨床表達的閾值。基礎實驗證實[23]，對Wistar大鼠進行頸動脈狹窄造模后，大鼠腦內海馬出現了結構損傷及乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)水平的下降，當解除狹窄后，大鼠不僅出現了背側海馬ACh水平的升高，還出現行為學改善。實驗結果說明，頸動脈狹窄可引起膽堿能遞質減少，破壞膽堿能系統功能，促進神經退行性疾病的發展，導致認知功能下降。此外，頸動脈粥樣斑塊可導致頸動脈壓力感受器和化學感受器功能紊亂，使機體對缺氧和低血壓產生錯誤認識，引起交感神經偏倚和自主神經功能障礙，擾亂腦血管的自我調節和血管舒縮張力，從而影響腦灌注。

3 腦動脈狹窄相關VCI的防治

認知障礙主要通過神經心理學測評發現，但在日常生活中常常被忽略，尤其是早期的認知功能減退常被認為是正常年齡相關的記憶力下降。VCI是由認知正常到癡呆的連續性過程，對血管危險因素進行早期干預，盡早識別、預防和治療腦血管疾病，是防治VCI的關鍵環節。

3.1 血管危險因素的防治 血管危險因素的積極治療可能通過抑制血管病理負擔來潛在地預防血管性癡呆。VCI的可改變危險因素主要包括高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖、吸煙、教育程度低和缺乏體育活動。高血壓可通過損害腦血管結構和功能破壞大腦結構和功能的完整性，從而增加認知能力下降的患病率，并加速血管因素引起的癡呆[24]。目前關于降血壓藥物對認知功能的影響尚存爭議，部分研究認為抗高血壓藥物的使用與認知能力下降相關，而另一部分研究則認為抗高血壓藥物可減輕高血壓患者認知功能下降的程度，且療效與治療的持續時間相關[25]。他汀類藥物常用于降低血脂，可通過調節外周及中樞神經系統內的膽固醇穩態、抗炎、抗氧化、減少β淀粉樣蛋白的形成等機制起到保護認知功能的作用，但過度抑制膽固醇可能對認知功能產生不良影響[26]。此外，生活方式的改變可能對認知功能有積極影響，如地中海飲食、定期學習增加認知儲備、體育鍛煉等[27-28]。運動訓練可有效控制高血壓、糖尿病和膽固醇等血管危險因素，減少動脈粥樣硬化風險和腦組織病理改變，對大腦健康和認知表現提供很好的保護作用。

3.2 藥物治療 臨床上對血管性癡呆有效的藥物治療包括膽堿酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑、鈣離子通道阻滯劑及尼麥角林等。加蘭他明可改善內毒素誘導的認知功能減退和神經退行性疾病，對AD和VaD患者的整體認知功能、日常生活活動和行為改善都有益處，具有有效性和安全性[29]。研究證實[30]，美金剛可改善輕中度血管性癡呆患者的認知能力，且沒有任何不良反應。尼莫地平能抑制腦組織細胞凋亡，增強腦細胞活性，改善腦組織損傷，最終改善VCI患者認知功能[31]。此外，有證據表明，腦循環改善劑如丁苯酞、長春西汀等均對VCI患者的整體認知功能的改善有積極作用[32]。近年來，越來越多國內外學者針對中藥有效成分治療VCI進行了深入研究，結果發現許多中藥，如銀杏葉、人參、石菖蒲、川芎、淫羊藿、紅景天、丹參、葛根等對VCI具有一定改善作用[33]。研究表明，銀杏葉提取物可改善認知障礙，且可顯著改善輕度遺忘性認知障礙和降低抑郁程度，有助于延緩MCI患者發展為癡呆，并可治療輕、中度VaD患者[34]。Zhu等[35]的動物實驗證明，人參提取物對慢性腦灌注不足引起的血管性癡呆具有神經保護作用，在預防和治療血管性癡呆方面具有一定的應用價值。中藥具有多靶點、多途徑的作用特點，為防治VCI及延緩VaD開創新的治療方向。

3.3 手術治療 腦灌注減少是腦動脈狹窄導致認知功能障礙的主要原因之一，手術治療可解除血管狹窄，恢復腦血流灌注，有效預防腦血管事件，但對VCI患者的認知功能是否有積極影響尚存爭議。近來研究表明[36]，頸動脈支架置入術可使左側額回、右側中央前回及右側額上回灌注增加，同時認知默認網絡模式的功能連通性逐漸恢復正常，使認知功能得到改善。支架置入術解除大腦中動脈和椎—基底動脈狹窄后，患者腦灌注增加，改善了海馬神經元的血液和能量供應，恢復了大腦和神經功能[37-38]。多項臨床研究證實解除腦動脈狹窄后患者認知障礙可得到改善，但是，少部分研究者持反對態度。Lin等[39]發現血管重建術后的腦高灌注綜合征引起的再灌注損傷可破壞腦組織功能，對認知功能產生不良影響。Gupta等[40]的研究提示由于微栓子增多、夾緊(頸動脈內膜切除術)或球囊擴張(頸動脈支架置入術)造成的暫時性血流中斷也會導致認知功能惡化。總之，手術治療解除血管狹窄對VCI的治療效果存在一定爭議，臨床上對重度腦血管狹窄患者多采取手術治療進行腦血管病預防，具有創傷小、并發癥少、預后佳等特點，故提倡廣泛應用。

3.4 其他治療 除上述治療方法外，認知康復作為輔助治療手段對血管性認知障礙患者的認知功能有改善作用。研究顯示[41]，每周3次、持續3個月的針刺治療可改善卒中后認知損害(無癡呆)患者的認知功能，降低卒中后癡呆的發生率。音樂療法可通過激活其學習過程所涉及的大腦區域，有效地增強認知功能區域的結構和功能，提高大腦興奮性和神經可塑性，增加認知儲備，從而改善認知功能。隨著科學技術不斷發展，更多新型康復手段不斷被應用于臨床，如計算機輔助認知康復、虛擬現實訓練、遠程康復等。計算機輔助的認知訓練可以改善腦卒中患者的認知功能與生活質量水平，值得在腦卒中患者中推廣應用[42]。虛擬現實訓練使腦卒中患者的執行能力、視覺空間能力、語言能力、注意力和記憶技能等均有顯著改善[43]。

4 小結與展望

腦動脈狹窄通過腦組織低灌注、腦白質變性、腔隙性腦梗死等機制導致VCI，其中腦組織低灌注是最重要因素。目前VaD沒有特異性治療方案，強化降低高危人群血管危險因素，早期解除動脈狹窄恢復腦灌注，可能延緩認知障礙的發生發展進程。相比于其他類型的癡呆，VaD及其病理機制的研究較少，應多進行前瞻性的臨床—病理—神經影像學研究，以提高對神經影像學改變病理基礎的認識，進一步探討易導致或加速血管性癡呆的機制，積極尋找治療靶點。