單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉對缺氧缺血性腦病新生兒IGF-1水平及神經功能的影響

黃青青，王 劍

(余姚市婦幼保健院 新生兒科，浙江 寧波 315400)

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是新生兒腦組織缺氧缺血造成的中樞神經系統損傷，存活患兒面臨視覺神經通路損傷等神經發育不全風險，預后差，是導致新生兒死亡及神經系統后遺癥的主要原因之一。如何選擇針對性藥物抑制患兒神經細胞凋亡、保護其腦功能以提高HIE治療效果、改善患兒預后是臨床兒科學關注的熱點。神經節苷脂能抑制神經細胞凋亡、穩定內環境并促進細胞再生，近年來被越來越多應用于HIE治療。本研究觀察單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉輔助常規藥物治療HIE，對新生兒神經行為測定評分(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA)及胰島素生長因子-1(Insulin Growth factor-1，IGF-1)水平的影響，以期為臨床治療HIE提供方案參考。

1 資料與方法

1.1 選取標準及診斷標準

1.1.1 HIE診斷及分級標準 參考2005年中華醫學會新生兒學組制定的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準》中HIE診斷及分級標準。輕度HIE：意識為興奮、抑制相交替，肌張力正常或稍增高，擁抱反射活躍，吸吮反射正常，瞳孔正常或放大，無中樞性呼吸衰竭。中度HIE：嗜睡，擁抱反射及吮吸反射減弱，肌張力減低，存在中樞性呼吸衰竭，腦電圖顯示低電壓伴癇樣放電。重度HIE：患兒昏迷，肌肉松軟，無吮吸反射和擁抱反射，瞳孔放大，驚厥及中樞呼吸衰竭。

1.1.2 選取標準 納入標準：①符合上述診斷標準，并經CT、MRI等影像檢查證實；②預計生存期>15天；③出生體重≥2 500 g，出生Apgar評分≤7分；④患兒家屬知情同意。排除標準：①合并嚴重先天畸形者，②合并產傷、先天性腦血管異常等其他非窒息原因引起蛛網膜下腔出血等腦損傷者，③合并宮內感染、內分泌系統疾病者，④存在對研究藥物過敏等其他治療禁忌癥者。

1.2 一般資料 根據選取標準，選擇2016年1月—2019年4月我院新生兒科收治的HIE患兒60例作為研究對象，隨機數表法分為觀察組和對照組各30例，2組患兒胎齡、性別、出生體質量等資料差異無統計學意義(>0.05)，見表1。

表1 2組HIE患兒基線資料比較Table1 Comparison of the baseline data of HIE children in the 2

1.3 臨床治療 2 組HIE患兒均基于指南進行常規對癥支持處理，包括：清除呼吸道分泌物，吸氧，鎮靜，糾正水、電解質及酸解平衡紊亂，維持體溫、心率、血壓、血糖、血氧飽和度等內環境穩態，控制驚厥，降低顱內壓等對癥治療，補充維生素、完善營養支持、預防感染，并密切關注患兒病情變化。

觀察組在對照組基礎上加單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉(黑龍江哈爾濱醫大藥業有限公司，規格為20 mg，國藥準字H20060422)治療：注射用單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉20 mg加入10%葡萄糖注射液30 mL中靜脈滴注，1次/天，連續治療14天。

1.4 觀察指標

1.4.1 IGF-1 治療前及治療14天后，于清晨空腹抽取2組患兒外周靜脈血3 mL，置于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中，3 000 r/min離心5 min，分離血清，置于-4℃冰箱保存。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清中IGF-1水平(試劑盒購自美國R&D公司)。

1.4.2 神經功能 治療前及治療14天后，采用NBNA評價HIE 患兒神經功能。NBNA內容包括行為能力(6項)、主動肌張力(4項)、被動肌張力(4項)、原始反應(3項)、一般反應(3項)5類共20項條目，每個條目采用0～2分3級評價，總分40分，分數越高代表患兒神經功能越好。

1.4.3 臨床療效 治療14天后，評價兩組患兒臨床效果。顯效：意識狀態改善、呼吸衰竭、驚厥、瞳孔改變、肌張力改變、原始反射異常等臨床癥狀消失，NBNA評分恢復至35分以上；有效：臨床癥狀及體征緩解，但NBNA評分未恢復至35分以上；無效：臨床癥狀及體征無改善。有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.4.4 不良反應 觀察并記錄患兒治療期間藥物不良反應情況，包括寒戰、發熱、口唇發紺、腫脹等。

2 結果

2.1 治療前后HIE患兒IGF-1水平比較 治療前，2組患兒IGF-1水平差異無統計學意義(=0.17，=0.86)。治療后，2照組患兒IGF-1水平均顯著提高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義(<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組HIE患兒IGF-1水平比較Table2 Comparison of IGF-1 levels of HIE children in the 2 groups before and after treatment

2.2 治療前后2組HIE患兒NBNA評分對比 治療前，2組NBNA評分差異無統計學意義(=0.35，>0.05)。治療后，2組患兒NBNA評分均顯著提高，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義(<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組HIE患兒NBNA評分比較分)Table3 Comparison of NBNA score of HIE children in the 2 groups before and after treatment

2.3 療效和不良反應 治療后，觀察組總有效率(93.33%)優于對照組(76.67%)，差異有統計學意義(<0.05)。見表4。2組患兒治療期間均未出現嚴重不良反應。

表4 2組患兒治療效果對比[n(%)]Table4 Comparison of therapeutic efficacy of HIE children in the 2 groups [n(%)]

3 討論

HIE臨床表現主要為肌肉張力、原始反射、意識狀態改變，活產兒中HIE的發生率約為0.1%～0.6%，約40%的HIE患兒遺留永久性腦損傷甚至死亡。HIE病理機制復雜，主要涉及鈣超載、能量代謝障礙、氧化應激損傷及神經細胞凋亡等。鈣超載是導致神經細胞死亡的最后共同通路，可激活磷脂酶使細胞內游離脂肪酸增加，促進血管收縮加重組織缺血缺氧。缺氧導致細胞內ATP迅速耗竭，出現能量代謝紊亂，無氧代謝產生大量氧自由基及酸性代謝產物，引起腦細胞水腫、凋亡及腦血管收縮，最終導致細胞損傷甚至死亡。患兒局灶性炎性反應，引起中樞神經系統星形膠質細胞、少突膠質細胞和小膠質細胞被激活，后者產生多種炎性細胞因子及補體因子，導致血腦屏障結構的完整性破壞、通透性增加，外周血單核細胞通過血腦屏障進入大腦，進一步增強了中樞神經系統炎性反應及應激，加重神經功能損傷。

神經節苷脂是含有唾液酸的一類膜糖脂的總稱，是組成人體神經細胞膜的鞘磷脂成分。生理狀態下，腦內的神經節苷脂在神經細胞的形態穩定和神經信號的傳遞等生物進程中發揮至關重要的作用。藥理學研究表明，神經節苷脂能夠通過內質網應激等途徑、拮抗谷氨酸等興奮性氨基酸引起的神經細胞凋亡，穩定細胞膜，調節損傷部位神經細胞內鈣離子平衡、減少鈣離子內流引起的細胞內鈣超載的作用，降低炎癥反應，抑制神經細胞凋亡、減輕腦水腫、促進神經細胞修復。動物實驗證實，神經節苷脂可能通過抑制神經細胞凋亡，保護新生缺氧缺血性腦損傷大鼠的神經功能，減輕其腦水腫和驚厥，并增加大鼠年長后的學習和記憶能力，臨床上對阿爾茨海默病、帕金森綜合征、急性缺血性腦卒中、癲癇等神經系統疾病具有良好的治療作用。

IGF-1是一種由肝臟等組織合成的單鏈多肽類激素，是一種重要的抗凋亡因子，大量存在于外周循環、中樞神經系統和外周神經系統中，在調節細胞分化增殖、細胞凋亡、機體生長發育、免疫和代謝中均發揮重要的調控作用，在中樞系統的發育與成熟及HIE等病理生理過程中扮演重要角色。IGF-1可通過調節神經細胞的增殖與分化、誘導新生血管生成、抑制NO毒性、抑制神經細胞凋亡。辜敏捷研究表明，新生兒出生后72 h內和26～28天血清IGF-1水平與HIE病情嚴重程度相關，IGF-1是反映HIE新生兒腦損傷嚴重程度的指標之一，并與HIE患兒預后相關。本研究中，治療后觀察組HIE患兒外周血IGF-1水平、NBNA評分顯著高于對照組，療效優于對照組，2組均未出現嚴重不良反應，提示單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉有助于減少腦細胞損傷、促進患兒神經行為恢復，改善HIE癥狀及體征，提高療效，且未引起嚴重藥物不良反應。

綜上所述，單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉有助于提高HIE患兒外周血IGF-1水平及NBNA評分，提高臨床療效，且具有較好的安全性，在HIE治療中具有良好廣泛的臨床應用前景。