乳腺癌內分泌治療情況下的子宮內膜息肉和異常子宮出血

于佳樂，鄧姍

(1.鄂爾多斯市中心醫院婦產科，鄂爾多斯 017000；2.中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科學系，疑難重癥及罕見病國家重點實驗室， 國家婦產疾病臨床研究中心，北京 100730)

病例資料

劉*，46歲，未婚，有性生活，未生育。主因“左乳腺癌保乳術后3年余，發現子宮內膜息肉1月余”入院。

患者既往月經規律。2017年因左乳浸潤性導管癌行左側乳腺癌保乳切除術+左側腋窩淋巴結清掃術；術后病理：可見一枚淋巴結轉移；雌激素受體(ER)+、孕激素受體(PR)+、人類表皮生長因子受體2(HER-2)-；后續給予放療30次+化療6次(至2018年3月26日結束)。2017年9月開始至今每28 d給予皮下注射促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a，諾雷德)1針(最后一針于2021年3月24日注射)，2018年5月開始加服枸櫞酸托瑞米芬(商品名法樂通)治療至今，曾短期停藥但出血量多，于是繼續服用，服藥情況下持續閉經至今。2021年2月4日體檢婦科B超示：子宮5.9 cm×6.1 cm×5.2 cm，內膜厚約0.3 cm，宮底部見高回聲1.2 cm×1.1 cm×0.5 cm；多發子宮肌瘤(較大者位于右側壁，大小約3.8 cm×3.2 cm×3.1 cm)，無陰道出血、流液等不適。腫瘤標志物AFP、CA19-9、CEA、CA125、CA15-3均正常；生殖激素水平(注射GnRH-a期間)：卵泡刺激素(FSH)1.41 U/L、孕酮(P)0.41 nmol/L、黃體生成素(LH)<0.2 U/L、泌乳素(PRL)28.5 ng/ml、雌二醇[E2(Ⅱ)]<55 pmol/L。

患者2000年于外院行腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術；2005年因“甲狀旁腺腺瘤”行雙側甲狀旁腺瘤切除術；2008年根據基因檢測結果診斷為多發性內分泌腺瘤?、裥?MEN-Ⅰ)，定期復查胰腺內分泌瘤和可疑垂體微腺瘤，PRL曾有輕度升高，2021年2月2日復查PRL正常。

入院后完善相關術前檢查，診斷為“子宮內膜息肉、乳腺癌保乳術后(左側)、多發性內分泌腺瘤?、裥汀??？紤]患者的乳腺癌病史，單純切除息肉后不適合采用避孕藥具對內膜進行長期管理，原擬同時行熱球子宮內膜去除術，但宮腔鏡術中探宮腔深13 cm，宮腔形態尚規則，內膜豐厚，右側宮角處2枚息肉，最大約1.5 cm，超出熱球治療儀適應證范圍，故單純行息肉切除(圖1)。術后病理符合子宮內膜息肉，另可見少許平滑肌組織，免疫組化CD138(-)。后經專業組集體討論，患者可知情選擇子宮切除術以免除日后的異常子宮出血問題。

A：右側宮角處2枚息肉；B：切除息肉后輸卵管開口可見

病例警示

一、法樂通用于乳腺癌內分泌治療的用藥機制，以及對子宮內膜的影響

法樂通是枸櫞酸托瑞米芬(toremifene，TOR)的商品名，與我們熟悉的克羅米芬和他莫昔芬(tamoxifen，TAM)一樣，也屬于非類固醇類三苯乙烯衍生物。此類衍生物屬于雌激素受體調節劑(SERMs)，與雌激素受體結合，可產生雌激素樣或抗雌激素作用，或同時產生兩種作用，主要取決于療程長短、動物種類、性別和靶器官不同等因素。一般來說，非類固醇類三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表現為抗雌激素作用，在小鼠身上則表現為雌激素樣作用。TOR與雌激素競爭性地與乳腺癌細胞漿內雌激素受體(ER)相結合，阻止雌激素誘導的癌細胞DNA合成及增殖，還可通過ER-α介導與逆轉乳腺癌耐藥蛋白的啟動子上游調控序列結合，負性調節乳腺癌耐藥蛋白的表達，抑制乳腺癌耐藥蛋白的功能，在體外有效逆轉多藥耐藥的反應。除抗雌激素作用外，TOR還可能通過其它機制，如改變腫瘤基因表達、分泌生長因子、誘導細胞凋亡及影響細胞動力學周期等對抗乳腺癌[1]。

一直以來，TAM是乳腺癌內分泌治療的標準用藥。TOR是在上個世紀90年代末才被FDA批準用于ER陽性的絕經后轉移性乳腺癌患者，是相對新的抗雌激素藥。在最初世界范圍內的Ⅲ期臨床試驗中，TOR對于轉移性乳腺癌的療效和安全性均與他莫昔芬相當，兩種藥長期使用均有低膽固醇血癥(顯著降低患者的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，還能顯著增加高密度脂蛋白膽固醇水平)的效應。TAM的應用歷史更長，證據提示其具有可保持骨密度、減少心臟事件以及輕度增加子宮內膜癌風險的特點，但TOR在這些方面的表現則需要看后期的臨床證據。另外，由于TOR與TAM具有交叉耐藥性，并不能做為TAM治療失敗的二線藥物[2]。

2012年Cochrane數據庫發表了TOR與TAM治療晚期乳腺癌的比較性綜述[3]，納入了涉及2 026例患者的7項RCT，其中TOR組1 226例、TAM組835例。兩組的客觀反應率、進展時間和總體生存率均無統計學差異；兩組常見的不良反應包括潮熱、出汗、惡心、陰道分泌物、頭暈、水腫、嘔吐等均無顯著差異，但TOR組的頭痛發生率比TAM組少(RR=0.14)?？傮w結論是TOR可以作為TAM的一種合理替代藥品。

TOR與TAM的藥代動力學特征和代謝途徑不同，可能對絕經前、激素受體陽性、早期浸潤性乳腺癌女性具有治療優勢，TOR組的無復發生存率顯著高于TAM組，但TOR組的潮熱反應更大[3]。此外，與芳香化酶抑制劑(AIs)相比，由于SERMs在骨和脂質水平上的選擇性雌激素效應以及不同的副作用，TOR有時也可替代AIs。2014年有一篇關于20年使用經驗的綜述[4]，文中指出：TOR治療絕經后激素受體陽性乳腺癌的療效和安全性與TAM相似；TOR對于絕經后激素受體陽性轉移性乳腺癌患者的療效和來曲唑相似；高于標準劑量的TOR可能對AIs治療失敗的患者有效，甚至對TAM治療期間腫瘤進展的患者也有效。

馬大昌等[5]的Meta分析納入了3項隨機對照試驗共計3 084例患者，結果顯示，TOR導致子宮肥大、子宮內膜增厚的藥物劑量是TAM的40倍以上，也就是說TOR在內膜的雌激素效應明顯弱于TAM。Goss等[6]也顯示卵巢切除后動物使用TOR，子宮內膜癌的風險沒有增加；Niwa等[7]基礎研究提示，TOR可能是通過降低細胞原癌基因c-fo、ER-α、白細胞介素-1α 的表達，促使核糖核苷酸的雌二醇-17β誘導蛋白表達，進而降低ER-β、ER-α表達，減少了雌激素對子宮內膜刺激。另外，TOR無引發肝癌的風險，可能與其自身氧化機制有關[1]。

二、子宮內膜去除術用于乳腺癌患者的臨床應用原則

子宮內膜去除術是通過宮腔鏡手術方法破壞子宮內膜的基底層，造成子宮內膜不可逆的去除而達到治療良性子宮內膜病變及其異常子宮出血(AUB)癥狀的一種手段，比傳統的子宮切除術創傷性更小。

1.適應證：適用于治療絕經前長期月經過多的女性，也可用于藥物治療有禁忌證或無效，血流動力學穩定的急性AUB。由于可能干擾后續對子宮內膜病變的評估，應在術前行子宮內膜采樣，除外子宮內膜增生癥或子宮內膜癌。美國婦產科醫師協會(ACOG)推薦子宮內膜增生癥或子宮癌患者不應當接受子宮內膜去除術[8-9]。

乳腺癌是典型的雌、孕激素依賴性腫瘤，因此所有含雌、孕激素的藥物均視其為禁忌證。乳腺癌的治療是以手術為主、放化療和內分泌治療為輔的綜合方案。所謂內分泌治療是采用抗雌激素制劑，如TAM、TOR等SERMs或AIs，可明顯降低乳腺癌的復發率及死亡率。TAM是絕經前ER陽性乳腺癌術后患者的一線抗雌激素藥物，由于TAM在子宮內膜可能存在弱雌激素效應，在口服TAM治療的乳腺癌術后女性中，大約18%～33%的患者發生子宮內膜異常，其中子宮內膜息肉是最常見的類型，但也有部分惡變的風險，需要警惕和監測[10]。

在接受TAM治療的乳腺癌患者中，宮腔鏡下息肉切除術聯合子宮內膜去除術可預防子宮內膜息肉復發。Gao等[11]對子宮內膜去除術后患者的隨訪研究顯示：76例患者中只有4例在3年以上的隨訪期間表現為復發性子宮內膜息肉；宮腔鏡下息肉切除加子宮內膜去除術后，可改善絕經后出血等癥狀；此外，息肉切除術聯合子宮內膜去除術可能會減少陰道出血和異常超聲檢查結果，從而減少或避免侵入性操作。

2.禁忌證：妊娠、已知或懷疑有子宮內膜增生癥或子宮內膜癌、希望保留生育力、活動性盆腔感染、有宮內節育器(IUD)、經子宮肌層的子宮手術史。

3.相對禁忌證：絕經后女性、有先天性子宮畸形(如雙角子宮)的女性、宮腔深度超過10～12 cm的女性或重度子宮肌層變薄的女性。