在微環境層次肝細胞癌的預防和治療前景

石兆豐 李嘉偉

【摘 要】肝細胞癌（HCC）是起源于肝細胞的惡性腫瘤，隨著現代技術的高速發展，我們已經可以在微環境層次對肝細胞癌進行預防與治療，微環境在肝細胞癌的預防和治療中有著十分重要的地位。通過微環境中相關物質的含量變化和形態變化等可以提前對肝細胞癌進行診斷，并且通過促進免疫細胞、針對特定靶點的治療可以消滅肝細胞瘤。這些診斷和治療方案相較于現在常用的診斷和治療方案對人體更加具有準確性、針對性和高效性。

【關鍵詞】肝細胞癌；微環境；診斷；治療

Prevention and treatment of hepatocellular carcinoma at microenvironment level

SHI Zhaofeng1， LI Jiawei2

1.Naval Military Medical University， Shanghai 200000， China；

2.Hebei Medical University ，Shijiazhuang， Hebei 050000， China

【Abstract】Hepatocellular carcinoma （HCC） is a malignant tumor originated from hepatocytes. With the rapid development of modern technology， we can prevent and treat HCC at the microenvironment level. Microenvironment plays a very important role in the prevention and treatment of HCC. Hepatocellular carcinoma can be diagnosed in advance through the content and morphological changes of related substances in the microenvironment， and hepatocellular carcinoma can be eliminated by promoting immune cells and targeted therapy. These diagnosis and treatment schemes are more accurate， targeted and efficient than the commonly used diagnosis and treatment schemes.

【Key？Words】Hepatocellular carcinoma； Microenvironment； Diagnosis； Treatment

肝細胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是一種起源于肝細胞的惡性腫瘤，是人類主要的惡性腫瘤之一，我國肝癌發病率居世界之首，肝癌是我國第二位癌癥殺手，是全球第三位癌癥死因。HCC的微環境由基質細胞、結構成分和信號成分組成。這些細胞調控著HCC的分化與凋亡[1]。研究發現可以通過檢測HCC組織中HSP70的表達，研究LAP^CD4^T細胞的分布方式，研究肝星狀細胞的激活表達情況等來作為判斷依據來對肝細胞癌進行診斷。同時，我們可以通過促進CD8^T細胞的生成，調控TAMs的分化誘導情況等方面來治療肝細胞癌。

1.1 檢測HCC組織中HSP70的表達

很多生物體在應急狀態下都會產生熱休克蛋白，熱休克蛋白可以避免機體遭受嚴重損害，HCC組織中即含有熱休克蛋白70（Heat shock protein70，HSP70），HSP70在DNA指導下完成轉錄和翻譯。HSP70一般很少表達或者不表達，但在應激或惡性細胞中便聚集于核內，合成急劇升高，呈過量表達[2]，HCC的發生伴隨著HSP70的表達水平的變化，因此可以通過收集樣本組織并檢測HCC中HSP70表達情況來進行HCC的早期診斷。

1.2 檢測LAP^CD4^T細胞的分布方式

調節性T細胞（regulatory T cells，Treg）是一種在免疫中起抑制調節作用的細胞，LAP^CD4^T細胞是新的 Treg 細胞亞群。正常肝細胞中LAP^CD4^T細胞以散在方式分布，而在癌組織中多數以簇叢狀方式聚集分布于腫瘤間質內，與其他淋巴細胞緊密接觸[3]。因此我們可以通過提取肝細胞組織并觀察LAP^CD4^T細胞的分布方式來進行HCC的初步診斷。

1.3 檢測肝星狀細胞的激活表達情況

80%～90%的HCC發生在纖維化或肝硬化的肝臟中，肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSCs）與HCC的形成有著密不可分的關系，HSCs是肝臟腫瘤相關成纖維細胞的主要來源，它的激活是肝纖維化和肝硬化過程中的核心事件[4]。HSCs可以分泌各種信號分子來幫助HCC逃避免疫監視。在HCC的產生過程中，肝星狀細胞的數量會明顯增加，可以通過檢測肝星狀細胞的激活表達情況并和正常的肝細胞中肝星狀細胞的激活表達情況做比較來進行HCC的初步診斷。

2.1 調控TAMs的分化誘導情況

腫瘤相關巨噬細胞（Tumour-asso-ciatedmacrophages，TAMs）是一種免疫細胞，用于維持組織穩態。巨噬細胞可以分為兩類：常見的M1型以及替代的M2型。M1型巨噬細胞可以通過表達高水平的IL-12起到抑制腫瘤的作用，M2型巨噬細胞可以通過促進腫瘤生長、血管生成增加血管通透性以促進腫瘤遷移和釋放IL-10以抑制T細胞免疫反應起到促進腫瘤的作用。IFN-y和LPS可以將TAMs誘導為M1型，IL-4和IL-13可以將TAMs誘導極化為M2型[5]。因此，我們可以采用CSF1R阻斷劑可將TAMs極化為M1型，增大M1型在TAMs中所占的比例，使其更多地發揮抑制HCC生長的作用[6]。同時，抑制HCC中的IL-8，防止IL-8吸引CD68^的TAMs并使其極化為M2型[7]。因此，可以采用CSF1R阻斷劑等相關物質對TAMs進行調控進而治療肝細胞癌。

2.2 促進CD8^T細胞的生成

CD8^T細胞可以通過產生干擾素（IFN）-y直接殺傷腫瘤細胞。（IFN）-y可以導致腫瘤細胞發生突變和相關DNA的損傷，從而影響HCC的增殖，代謝和細胞凋亡等正常生命活動。同時CD8^T細胞還可以產生白細胞介素（IL）-21，白細胞介素（IL）-21可以誘導B細胞分化為IgG的漿細胞，對于人體增加相應抗體和免疫細胞，增強人體的免疫功能具有巨大的作用[8]并且因為CD8^T細胞是HCC中CTL的主要成分，因此通過促進CD8^T細胞的生成將對治療肝細胞癌有極大幫助。

目前，人們越來越重視通過微環境層次來診斷和治療HCC，盡管由于相關科學技術的發展的不完整性，我們還無法在微環境層次來明白不同細胞的分泌的所有物質以及這些物質之間的相互影響。但是，我們可以通過不斷地發現更多微環境中的相關細胞及這些細胞分泌的化合物，了解它們的作用以豐富我們在微環境中的相關知識進而為預防和治療HCC提供新的思路。因此更加詳細地了解HCC中的相關知識將會使HCC的發生發展機制的研究和對HCC的診斷和治療更加清楚。

參考文獻

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