來曲唑與克羅米芬治療多囊卵巢綜合征所致不孕的效果及安全性對比

陳麗華

（廣西賀州市人民醫院婦二科，廣西 賀州 542899）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是臨床上一種常見且復雜的內分泌及代謝異常性疾病。據統計，青春期女性和育齡女性PCOS的發病率為5%～10%[1]。克羅米芬（clomiphene citratre，CC）是臨床上治療PCOS的一線藥物，其促排卵率高達73%～87%。此藥應用40余年來給廣大PCOS所致不孕患者帶來了福音，但其存在的弊端也很明顯。患者在服用CC后易影響子宮內膜的生長和宮頸黏液的質量，從而可影響胚胎的著床。近年來，來曲唑（letrozol，LE）成為臨床上治療PCOS的另一種可靠選擇。此藥可通過提高垂體促性腺激素的水平促進卵泡的發育與成熟，且基本不影響子宮內膜的生長及宮頸黏液的分泌，因此患者用藥后的妊娠率較為理想[2]。本文主要是比較用LE與CC治療PCOS所致不孕的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 基線資料

選擇2018年9月至2020年12月我院收治的246例PCOS所致不孕患者作為研究對象。其納入標準是：病情符合《多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識》[3]中關于PCOS的診斷標準；已婚、未避孕且有正常性生活＞1年，但未懷孕；有生育要求；早卵泡期血清卵泡刺激素的水平＜10 IU/L；經精液檢查證實其配偶精液正常且無勃起功能障礙；進行子宮輸卵管造影檢查顯示子宮形態正常，至少有一側輸卵管通暢；進行B超檢查提示無子宮肌瘤或卵巢囊腫；口服達英-35糾正性激素水平異常的時間≥3個月；近1個月內未使用過促排卵藥物；臨床資料完整且自愿參與本研究。其排除標準是：存在嚴重的肝、腎等器官功能障礙或凝血功能障礙；合并有惡性腫瘤或重大傳染病；存在子宮內膜異位癥、盆腔粘連、子宮畸形等情況；由于卵巢早衰、下丘腦或垂體性閉經等因素引發的排卵功能障礙或不孕；有卵巢手術史、藥物過敏史或對本研究中所用的藥物過敏；接觸致畸量毒物、藥物、射線且處于作用期；存在精神異常、認知功能障礙或意識障礙；年齡＞40歲或＜20歲；因輸卵管因素導致的不孕；對治療的依從性差或中途退出本研究。按照治療方案的不同將其分為對照組和觀察組，每組各有患者123例。對照組患者的平均年齡為（31.12±4.58）歲，平均的體質指數（body mass index，BMI）為24.56±2.48，不孕的平均病程為（2.61±0.57）年。觀察組患者的平均年齡為（31.08±4.41）歲，平均的BMI為24.16±2.39，不孕的平均病程為（2.52±0.45）年。兩組患者的基線資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

用CC（生產企業：高特制藥有限公司；批準文號：進口藥品注冊證號H20140688）對對照組患者進行治療，方法是：于患者月經周期的第5天或應用黃體酮后發生撤退性出血的第5天開始口服此藥，每次服50 mg，每天服1次，連續服用3個月經周期。用LE（生產企業：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H19991001）對觀察組患者進行治療，方法是：于患者月經周期的第5天或應用黃體酮后發生撤退性出血的第5天開始口服此藥，每次服2.5 mg，每天服1次，連續服用3個月經周期。用藥期間，于排卵期對兩組患者進行經陰道B超檢查，觀察其子宮內膜生長的情況及排卵的情況，囑其合理飲食、規律作息，并保持心情愉悅。用藥期間若未發現其卵巢內有優勢卵泡發育，可為其肌內注射75 IU的尿促性素（生產企業：馬鞍山豐原制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20045721）。可根據患者卵泡的發育情況合理調整尿促性素的用量，但其總用量不可超過225 IU/d。定期監測患者最大卵泡的直徑，當最大卵泡的直徑超過18 mm時為其肌內注射人絨毛膜促性腺激素，以促進其排卵。在注射此藥的當天和第二天指導患者與其配偶同房。注藥48 h后對患者進行經陰道B超檢查，觀察卵泡是否排出。若卵泡排出，則讓患者口服地屈孕酮（生產企業：荷蘭蘇威制藥有限公司；批準文號：進口藥品注冊證號H20110211），20 mg/d，共服用14 d。在患者排卵14 d后檢測其血人絨毛膜促性腺激素的水平，以確定其是否妊娠。若患者血人絨毛膜促性腺激素的水平≥20 U/L，提示其出現生化妊娠。在排卵28 d后對患者進行經陰道超聲檢查，以確定其是否有孕囊存在（有孕囊存在表示其為臨床妊娠）。

1.3 觀察指標

比較兩組患者的臨床療效及用藥后發生不良反應的情況。用顯效、有效、無效評估患者的療效。顯效：治療后患者的排卵功能與性激素的水平恢復正常，對其進行B超檢查顯示有孕囊存在[4]。有效：治療后患者的排卵功能障礙明顯改善，其性激素的水平基本恢復正常，對其進行B超檢查顯示卵巢的大小正常。無效：治療后患者的臨床癥狀無任何改變或惡化。治療后，比較兩組患者的排卵率、生化妊娠率、臨床妊娠率、多胎妊娠率、未破裂卵泡黃素化綜合征的發生率及卵巢過度刺激綜合征的發生率。

1.4 統計學方法

用SPSS20.0 for w indows軟件處理本研究中的數據，計量資料用±s表示，用t檢驗，計數資料用%表示，用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

觀察組患者治療的總有效率為89.43%，對照組患者治療的總有效率為72.36%，二者相比差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較

2.2 治療后兩組患者排卵及妊娠相關指標的比較

治療后，觀察組患者的排卵率、生化妊娠率和臨床妊娠率均高于對照組患者，其多胎妊娠率、未破裂卵泡黃素化綜合征的發生率和卵巢過度刺激綜合征的發生率均低于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 治療后兩組患者排卵及妊娠相關指標的比較[%（例）]

2.3 用藥后兩組患者不良反應發生率的比較

用藥后，對照組患者中有2例患者出現胸悶癥狀，有5例患者出現胃腸道反應，其不良反應的發生率為5.69%（7/123）；觀察組患者中有2例患者出現胃腸道反應，其不良反應的發生率為1.63%（2/123）。用藥后，兩組患者不良反應的發生率相比，差異無統計學意義（χ2=2.883，P=0.090）。

3 討論

PCOS患者的主要臨床表現為月經周期不規律、多毛、痤瘡、慢性無排卵、不孕等[5]。據統計，現階段全球有近1/10的已婚育齡夫婦存在不同程度的生育功能障礙，其中因存在排卵功能障礙而引發生育功能障礙的病例約占2/5[6]。目前，臨床上對PCOS所致不孕患者主要是進行藥物治療。CC是一種人工合成的雌激素衍生物，可促進卵泡的發育與成熟。但此藥存在的雌激素拮抗作用會影響子宮內膜的生長與宮頸黏液的黏滯度，不利于受精卵和胚胎的著床，因此患者用藥后的臨床妊娠率不理想[7]。此外，應用CC還會增加患者早期流產、多胎妊娠及卵巢過度刺激綜合征的發生風險[8]。LE屬于第3代芳香化酶抑制劑，可通過促進胰島素樣生長因子的分泌促進卵泡的發育與成熟，抑制雄激素轉化為雌激素（這一過程不占據雌激素受體），促進子宮內膜的生長，且其對宮頸黏液及受精卵著床無明顯影響，可提高患者的臨床妊娠率[9-10]。A l-Fozan等[11]進行隨機對照研究發現，與使用CC進行治療的PCOS所致不孕患者相比，使用LE進行治療的患者流產的發生率更低。Sohrabvand等[12]研究發現，使用LE進行治療的PCOS所致不孕患者的足月妊娠率明顯高于使用CC進行治療的患者。

本研究的結果證實，與用CC治療PCOS所致不孕相比，用LE治療該病的效果更好，能更有效地提高患者的排卵率和妊娠率，降低其多胎妊娠、未破裂卵泡黃素化綜合征和卵巢過度刺激綜合征的發生率。