仙靈骨葆膠囊使用后肝功能異常的相關影響因素分析

歐陽燕婷 何杏儀 陳麗敏 譚志濱 黃景勝 劉思蘊 吳桂文 吳端儀

廣州中醫藥大學順德醫院,廣東省佛山市 528300

仙靈骨葆膠囊是由骨傷科名家時光達教授根據自己的臨床經驗及苗族民間驗方，采用現代藥物研制手段制成的中成藥，選定淫羊藿、續斷、丹參、知母、補骨脂、地黃共6味中藥為成藥組成成分，起到滋補肝腎、活血通絡、強筋壯骨的功效，主要用于骨質疏松、骨折、骨性關節炎等多種骨傷科疾病的治療[1]。近年來國內出現多起仙靈骨葆膠囊導致急性肝損傷的藥品不良反應事件，導致其臨床應用受到嚴重影響[2-4]。2016年12月—2017年1月，原國家食品藥品監督管理總局(CFDA)發布公告，提示公眾注意仙靈骨葆膠囊引起肝損傷的風險，并將該藥轉為處方藥使用[5]。廣州中醫藥大學順德醫院(以下簡稱“我院”)在2020年使用仙靈骨葆膠囊的住院患者共253例，其中有用藥前1個月內肝功能正常且用藥后復查肝功異常的病例共57例。現回顧性分析57個病例的診斷、合并用藥等相關信息，為三甲中醫院使用仙靈骨葆膠囊，減少肝功能異常的不良反應發生提供借鑒，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過醫院信息系統調取2020年全年于我院住院期間使用仙靈骨葆膠囊的病例數據。將使用仙靈骨葆膠囊前肝功正常，使用后肝功能復查正常的患者作為復查肝功能正常組，使用仙靈骨葆膠囊前肝功正常，使用后肝功能復查異常的患者作為復查肝功能異常組。復查正常組39例，男12例，平均年齡57.6歲，女27例，平均年齡67歲。復查肝功能異常組18例，男9例，平均年齡54.7歲，女9例，平均年齡74.6歲。年齡方面，兩組男性患者平均年齡相仿，復查異常組女性平均年齡比復查正常組女性平均年齡大7.6歲。

1.2 方法 應用Excel 2007、WPS等辦公軟件，對病例的肝功能檢查信息、一般信息、診斷信息、用藥情況進行統計分析。并對用藥前肝功正常，用藥后1個月內有肝功能檢測異常的病例進行相關因素對比分析。

1.3 肝功能檢測指標 堿性磷酸酶(正常參考值38～126U/L)、天門冬氨酸氨基轉移酶(正常參考值15～40IU/L)、丙氨酸氨基轉移酶(正常參考值9～50IU/L)、γ-谷氨酰基轉移酶(正常參考值10～60IU/L)、總膽紅素(正常參考值3.44～25.40μmol/L)

2 結果

2.1 診斷情況 復查肝功能正常組的中醫診斷證型以肝腎不足、氣滯血瘀為主，復查肝功能異常組的中醫診斷證型以氣滯血瘀、瘀血痹阻為主。兩組病例西醫診斷最多的均為骨質疏松，其次為原發性雙側膝關節病。合并西醫診斷最多的均為高血壓。結果見表1～3。

表1 中醫證型情況[n(%)]

表2 相關西醫診斷情況[n(%)]

表3 合并疾病西醫診斷情況[n(%)]

2.2 用藥情況 57例患者中，每日用藥均為2次，無論復查肝功能正常組還是異常組，服用仙靈骨葆膠囊的單次劑量絕大多數為1.5g，見表4。復查肝功能異常組在使用仙靈骨葆膠囊期間，合并使用湯劑的病例數占比為83.33%(15/18)，較復查肝功能正常組的51.28%(20/39)多。復查肝功能正常組的中藥湯劑中補益類中藥使用頻率較多，復查肝功異常組活血通絡類中藥使用頻率較多，見圖1～2。復查肝功能正常組和復查肝功能異常組西成藥均以合用碳酸鈣D3片、骨化三醇、雷貝拉唑鈉腸溶膠囊為多，見表5。

表4 仙靈骨葆膠囊用藥情況[n(%)]

表5 仙靈骨葆膠囊合并使用西成藥情況[n(%)]

圖1 合并使用中藥飲片的用藥頻率

3 討論

仙靈骨葆膠囊說明書要求有肝病史或肝生化指標異常者禁用，并提醒注意用藥期間應定期檢測肝生化指標。臨床有服用仙靈骨葆膠囊發生嚴重肝損傷的報道[6]，且原國家食品藥品監督管理總局發布了第72期藥品不良反應的信息通報，警惕仙靈骨葆口服劑引起的肝損傷危險[7]。從表1可見，253個住院期間使用仙靈骨葆的病例中，42例用藥前肝功能檢查異常，其中39例用藥后沒有檢測肝功能。提示臨床醫生使用仙靈骨葆膠囊，并未重視其使用期間的肝功能檢查，臨床藥師需要加強用藥監護，并及時與臨床醫生溝通。

圖2 合并使用中藥飲片的平均劑量

藺紅偉等通過體外實驗，初步判斷仙靈骨葆處方中造成肝毒性的主要是淫羊藿和補骨脂[8]。有文獻報道仙靈骨葆膠囊聯合使用頻率較高的中成藥如丹參注射液、丹參酮、丹紅注射液、根痛平沖劑、三七膠囊等，都屬于活血化瘀類藥物，在聯合應用這些藥物進行治療時，雖然這些藥物的治法治則、藥性功效與之存在相似之處，但部分藥物缺乏證據支持聯合用藥存在的收益大于風險[9]。關于仙靈骨葆膠囊聯合使用中藥飲片對肝功能的影響暫未見報道。本研究通過分析發現，復查肝功能正常組及異常組的主要西醫診斷、主要合并使用西成藥相似。復查肝功能正常組的中醫診斷證型以肝腎不足、氣滯血瘀為主，合并使用中藥湯劑中補益類中藥使用頻率較多，而復查肝功能異常組的中醫診斷證型以氣滯血瘀、瘀血痹阻為主，合并使用中藥湯劑中活血通絡類中藥使用頻率較多。兩組的中藥湯劑與中醫證型診斷相符，但各中藥飲片的用藥頻次與劑量不同:肝功能異常組赤芍、丹參、黑老虎根、三七、生地黃用藥頻率較高、用藥劑量較大，不能排除這些中藥飲片與仙靈骨葆膠囊聯合應用引起肝功能異常的相關性，需要進一步的分析與探討。

本研究及分析存在不足。首先，多種生化指標聯合檢驗方法在當前肝臟疾病的診療方面得到了廣泛應用。轉氨酶和轉肽酶是肝臟中的功能酶類，在正常人體中的含量較低，而肝細胞承擔著攝取、結合、排泄膽紅素的重要功能，因此 ALT、AST、ALP、GGT 和膽紅素類的檢測結果是臨床判斷肝功能和診斷肝膽疾病的重要參考指標[10]。但本研究中部分患者的肝功能檢查項目不盡相同，ALT、AST、ALP、GGT 和膽紅素5個指標并不全有監測，僅根據其所做肝功能檢查是否異常進行分組，數據可能會有所偏倚。其次,本研究并沒有對門診病例數據進行分析，253個住院病例中，大部分有用藥前1個月內(包括開始用藥第1天)的肝功能檢查，但用藥后只有24.11%的患者復查肝功，可能是因為住院患者一般入院檢查有肝功能檢查項目。因此本研究分析結果不能全面代表臨床上仙靈骨葆膠囊常規使用情況，后續的臨床隊列研究不僅需要擴大人群，還需要規范病例分組，并且在病例診斷中應用 RUCAM 因果關系評價，從而減少研究誤差。

綜上所述，根據分析病例相關因素，使用仙靈骨葆膠囊后肝功能異常的患者，聯合使用的赤芍、丹參、黑老虎根、三七、生地黃用藥頻率較高、用藥劑量較大，這些中藥飲片與仙靈骨葆膠囊聯合應用可能會引起肝功能異常，但仍需要進一步的分析與探討。