兒童重型再生障礙性貧血合并多發性骨軟骨瘤1例

常光妮，王緒棟，孫 燕，王兆輝，羅榮華

(泰安市中心醫院血液病診療中心兒童血液科，山東 泰安 271000)

本院收治了兒童重型再生障礙性貧血合并多發性骨軟骨瘤1例，其因發現血小板減少3年就診，完善骨髓細胞學檢查、骨髓活檢、基因篩查等骨髓衰竭性疾病相關檢查后重型再生障礙性貧血診斷明確。且本例患兒肢體多處存在異常凸起，完善X線檢查發現同時存在多發性骨軟骨瘤。再生障礙性貧血合并多發性骨軟骨瘤臨床罕見。部分再生障礙性貧血及多發性骨軟骨瘤患者的相關基因突變均位于8號染色體上，二者可能存在相關性。

1 臨床資料

患兒，女，5歲。因發現血小板減少3年于2020年7月3日收入本院。入院3年前因感冒于當地醫院血常規檢查顯示血小板31×109L-1，未給予治療。半年前患兒因鼻出血再次到外院就診，血小板降至5×109L-1，開始口服環孢素A、甲潑尼龍、司坦唑醇及中藥治療，血小板仍低于10×109L-1。2年前因肢體多處異常凸起就診于當地醫院，診斷為多發性骨軟骨瘤。見圖1～3。患兒近2年凸起較前增大。入院查體：患兒一般情況尚可，意識清，精神可，貧血貌，滿月臉，毛發濃密，周身散在皮膚出血點及瘀斑，面色蒼白，全身淺表淋巴結未觸及腫大，口唇蒼白，咽無充血，心、肺未見異常，腹軟，肝、脾未觸及腫大，左手臂、左上肢、左下肢、右下肢多處異常凸起，與周圍組織界限清，表面無紅腫、無觸痛。2020年1月7日在外院進行骨髓細胞學檢查顯示增生低下骨髓象；骨髓活檢顯示局部空虛，造血成分5%～30%，粒系、紅系均增生低下，巨核細胞數量減少，少量淋巴細胞、漿細胞散在分布，未見纖維組織增生。骨髓流式細胞術檢查顯示CD34+細胞占0.2%，未見明顯異常免疫表型的細胞。CD55、CD59檢測正常。2020年7月2日血常規檢查顯示白細胞3.77×109L-1，中性粒細胞0.38×109L-1，紅細胞2.09×1010～12L-1，網織紅細胞0.024×1012L-1，血紅蛋白73 g/L，血小板計數7×109L-1。2020年7月3日在本院骨髓細胞學檢查顯示增生減低，粒系占13%，紅系占25%，粒系比例減低，紅系增生，以中晚紅細胞為主，淋巴細胞比例增高，全片未見巨核細胞，骨髓小粒面積小于30%，以淋巴細胞、漿細胞、網狀細胞等非造血細胞為主。

患兒出凝血疾病基因突變篩查檢測到STXBP2突變，與家族性噬血細胞綜合征有關。血液系統遺傳性疾病篩查未發現與該病相關的變異，但發現JAK2、R487H、C9基因R116X位點突變。診斷為重型再生障礙性貧血、多發性骨軟骨瘤。本例患兒屬重型再生障礙性貧血，已應用環孢素A治療5個月，仍需依賴輸血，目前，患兒正在外院就診，行造血干細胞移植前準備，擇期行造血干細胞移植治療。

2 討 論

再生障礙性貧血是主要表現為骨髓有核細胞增生減低、外周血細胞減少的一種骨髓衰竭性疾病，以貧血、臟器出血為主，因長期粒細胞低，易合并嚴重感染，兒童發病率為0.74/10萬，男女無明顯差異[1]。該病的發病機制目前尚不明確，可能與免疫異常、造血微環境改變、基因突變等有關，擬診再生障礙性貧血患者需完善血常規、骨髓細胞形態學、骨髓活檢、流式細胞術、染色體核型分析、基因檢測等，以全面評估病情及明確有無先天性骨髓衰竭性疾病。隨著檢測技術的發展，目前發現部分再生障礙性貧血患者存在染色體異常，常見有+8、+6、13號染色體異常等，這些異常的克隆性增生占再生障礙性貧血患者的4%～11%[2]。

骨軟骨瘤是兒童時期常見的良性骨腫瘤，多發生于四肢手足骨及關節[3-5]。通常位于干骺端的一側骨皮質，向骨表面生長，又稱為外生骨疣，可單發或多發，多發者可影響骨骺發育，并可導致肢體畸形。骨軟骨瘤一般隨骨骺板閉合而停止生長，而多發性骨軟骨瘤存在2%的惡變率[6]，可轉變為骨肉瘤、軟骨肉瘤或纖維肉瘤等[7]。

多發性骨軟骨瘤的發病機制不明確，大多數具有遺傳傾向，為常染色體顯性遺傳，也有部分患兒未能找到遺傳背景。對多發性骨軟骨瘤患兒進行基因篩查發現，大多數患兒存在EXT1、EXT2突變。EXT1位于8號染色體[8]，EXT2位于11號染色體[9]。有研究應用全外顯子測定多發性骨軟骨瘤的7個家系發現，EXT1、EXT2基因突變，并且發現EXT1上C.996delT、C.823-824 delAA，EXT2上C.1171C基因突變[10]。對遺傳性多發性骨軟骨瘤家系的EXT1、EXT2編碼區測序未發現基因突變，進行二代全基因測序發現，4-羥基-2-酮戊二酸醛縮酶基因-1存在基因突變，4-羥基-2-酮戊二酸醛縮酶基因-1可能是多發性骨軟骨瘤的致病基因，且該基因突變導致多發性骨軟骨瘤生長速度快，瘤體較大，且更易惡變[11]。故多發性骨軟骨瘤主要依靠基因治療[12]。

部分再生障礙性貧血患者相關的基因突變位于8號染色體上，且8號染色體上存在與多發性骨軟骨瘤相關的基因突變。本例患兒再生障礙性貧血合并多發性骨軟骨瘤可能是8號染色體上的某種基因突變所致。也許本例患兒應繼續進行全景基因檢測，尤其是8號染色體的基因檢測，尋找這兩種疾病的內在聯系。這兩種疾病可能是腫瘤綜合征的特殊表現形式，未來是否會發生其他腫瘤性疾病需進行密切觀察及隨訪。

對重型再生障礙性貧血需盡快進行造血干細胞移植，且本例患兒口服環孢素A治療無效，長期依賴輸血，病情較重，目前，本例患兒需積極進行造血干細胞移植。本例患兒雖然未發現與骨髓衰竭性疾病相關的基因突變，但存在STXBP2突變，該突變基因與家族性噬血細胞綜合征相關，對存在家族性噬血基因的噬血細胞綜合征患者，相關指南推薦進行異基因造血干細胞移植治療[13]。本例患兒目前患有重型再生障礙性貧血合并多發性骨軟骨瘤，且存在家族性噬血細胞綜合征的相關基因，有發生噬血細胞綜合征的高風險，故對本例患兒進行異基因造血干細胞移植治療是最佳治療手段。