基于數據挖掘探討中藥治療高危型人乳頭瘤病毒感染的用藥規律

林秋平 趙春景 黃重銘 全克違 王乃平

1.廣州中醫藥大學研究生院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學東莞醫院婦產科，廣東東莞 523000；3.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405

在全球女性惡性腫瘤中，宮頸癌的發病率僅次于乳腺癌，且近幾年有年輕化的趨勢[1]，已成為嚴重威脅女性健康的公共衛生問題。高危型人乳頭瘤病毒（high risk human papilloma virus，HR-HPV）的持續感染是宮頸癌及宮頸上皮內瘤變發生、發展的主要原因[2-7]。在宮頸感染HR-HPV 后，積極進行干預，可以及時阻斷感染部位惡性病變[8]。目前西藥治療以增強局部或全身免疫力、抗病毒為主要手段[9]。研究表明，中醫藥在HR-HPV 感染的治療中具有增強機體免疫力、提高人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染轉陰率、減少宮頸HPV 感染復發風險的作用，且用藥多樣靈活，療效確切，副作用小[10]。故本文運用現代信息技術對現代醫家治療HR-HPV 感染的用藥規律進行總結，以為臨床用藥提供理論依據，為后續中藥新藥研發提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 數據來源

檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫，以“HPV”“人乳頭瘤病毒”“中藥”為主題詞進行檢索，文獻檢索時限為2000 年1 月至2021 年2 月。

1.2 納入標準

①納入中藥湯劑內服治療HR-HPV 感染的臨床研究及病例報道；②研究對象為HR-HPV DNA 檢測陽性的患者，感染類型為HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68 中的任一型或混合型，宮頸病理學診斷為炎癥或低度鱗狀上皮內病變；③有明確的療效評價標準，包括HPV 轉陰或病毒載量下降、臨床癥狀改善等，且研究提示治療有效；④治療上采用或包含中藥湯劑內服，并可合并其他中西醫治療方法。中藥湯劑有具體的藥物組成及藥物劑量，且用藥種類不少于2 種。

1.3 排除標準

①文獻類型為綜述、系統評價、理論探討、經驗介紹、動物或細胞實驗等；②并發尖銳濕疣的患者；③中藥湯劑組成相同的文獻，或重復發表的文獻，只納入其中1 篇。

1.4 數據錄入與處理

雙人交叉核對將處方數據錄入Excel 2016，建立數據庫。使用古今醫案云平臺（V2.3.5）對處方中的藥物進行標準化，如“烏賊骨”規范為“海螵蛸”，“淮山”規范為“山藥”等。但對于因炮制方法不同而功效不同的藥物則分別錄入，如“生甘草”和“炙甘草”。

1.5 數據分析

①運用古今醫案云平臺對納入處方的中藥頻數、中藥屬性（四氣、五味、歸經）進行統計；②使用SPSS Modeler 18.0 進行聚類分析、關聯規則分析，并構建中藥復雜網絡。

2 結果

2.1 文獻篩選與收集

根據納入與排除標準最終篩選獲得95 篇文獻，共包括95 首處方，具體文獻篩選流程見圖1。

2.2 中藥頻數統計

納入的95 首處方共涉及中藥152 味，累計頻次達1103 次。在95 首處方中，出現頻次＞10 次的高頻中藥有31 味（表1）。頻次排名前10 的中藥分別是白術、黃芪、黃柏、薏苡仁、甘草、白花蛇舌草、黨參、土茯苓、茯苓、蒼術。

表1 治療HR-HPV 感染處方中頻次＞10 次的中藥

2.3 中藥屬性分析

運用古今醫案云平臺統計治療HR-HPV 感染處方的中藥屬性（圖2），發現中藥歸經以肝經（47.87%）、脾經（45.69%）為主，四氣以寒（28.11%）、平（24.30%）、溫（19.40%）為主，五味以甘（57.03%）、苦（52.86%）為主。

2.4 高頻中藥聚類分析

對高頻中藥系統聚類獲得譜系圖（圖3），聚類結果可將藥物分為7 類（表2）。

表2 治療高危型人乳頭瘤病毒感染處方的高頻中藥系統聚類組合

2.5 高頻中藥關聯規則分析

以置信度≥80%、支持度≥10、提升度＞1、前項數≤2 作為中藥組合關聯規則篩選條件。提升度越大，提示中藥組合的關聯性越強，提升度前20 的中藥組合見表3。

表3 治療高危型人乳頭瘤病毒感染處方的藥物關聯規則分析

2.6 復雜網絡分析

使用SPSS Modeler 18.0 對高頻中藥進行復雜網

絡分析（圖4），獲得治療HR-HPV 感染的核心處方：黃芪、白術、黃柏、薏苡仁、白花蛇舌草、黨參、茯苓、甘草。

3 討論

HR-HPV 感染的患者常無明顯癥狀，或表現為同房后出血、白帶增多或減少、外陰瘙癢等，根據其臨床表現可歸于中醫學“帶下病”“赤白帶”范疇。《靈樞·百病始生》記“清濕襲虛，則病起于下”，濕為陰邪，濕性重濁，易襲陰位發為帶下。《諸病源候論·帶無色俱下候》載“帶下病者，由勞傷血氣，損傷沖脈、任脈，致令其血與穢液兼帶而下也”，帶下者因氣血勞傷，沖任不固，津血與濕濁合并而成帶下，甚者出現赤白帶，故現代醫家多認為HPV 感染的病機為脾氣虧虛，復感濕熱邪毒導致[11]。多項研究也表明，HR-HPV 感染的患者以濕熱體質為主[12-13]。

3.1 高頻中藥分析

高頻中藥出現次數最多的補氣藥為白術、黃芪，均可健脾利濕，正氣不足主要體現為脾虛，脾健運則內濕不生，從源頭祛濕；在清熱藥中主以黃柏清熱燥濕，若濕熱釀毒則加用白花蛇舌草、土茯苓等清熱解毒之品；祛濕藥既有利水滲濕、健脾燥濕之藥，又有祛濕解毒之藥。由此可見，HR-HPV 感染治療圍繞“濕”邪展開，如《傅青主女科》所言“帶下俱是濕證”，治療既要清熱解毒祛濕治其標，又要補氣健脾助運調其本。

3.2 中藥屬性分析

中藥歸經以肝經、脾經為主，一是由于HPV 感染主要部位在宮頸，《靈樞·經脈》“上腘內廉，循股陰，入毛中，過陰器，抵小腹”，宮頸歸于陰器，位于厥陰肝經循行所過而屬肝；二是由于女子稟賦以肝為用，《金匱要略》云“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，故在治療上，應注重調和肝脾；三是由于濕邪為帶下病關鍵病因，故健脾以化濕，用藥以脾經為主。中藥四氣五味以寒、平、甘、苦為主，提示治療HPV 感染多為濕熱毒邪。甘味補中扶正以健脾，苦味清熱燥濕以祛濕熱，標本同治。

3.3 中藥聚類分析

聚類分析將高頻中藥分為7 組，均以祛濕為法，但各有其側重。C1 適用于瘀熱重、濕熱輕、正氣尚足的證型；C2 適用于熱毒正虛夾瘀者；C3 適用于病程較短、瘀毒并重、正氣充足者；C4 為完帶湯合柴胡疏肝散化裁而來，配合健脾藥物可用于久病脾虛肝郁濕盛的患者；C5 為四君子湯化裁，功善健脾祛濕；C6 以五味消毒飲化裁而來，可解毒清熱兼活血，適用于正虛毒盛而濕少者；C7 適用于熱盛傷陰者。7 類組合主利濕、燥濕、健脾、疏肝、活血等法，均可使濕邪得去，解決了HR-HPV 感染中以濕邪為主的核心病機，病邪以濕熱瘀毒互結，治療輔之活血化瘀，可提高臨床療效。

3.4 關聯分析與核心處方分析

金銀花-野菊花、土茯苓-龍膽為提升度最高的藥對，可針對患者本虛標實、濕熱毒邪內蘊的病機靈活配伍。當歸在藥對中出現頻次最多，推測當歸在治療中一則調攝沖任，補養肝血以扶正；二則引藥入肝經，活血行瘀，這提示適當配伍養血活血藥物可以增強療效。

核心處方緊扣“健脾祛濕、清熱解毒”治法，方中黨參、茯苓、白術、甘草、黃芪為四君子湯加減，功善益氣健脾，黃柏、薏苡仁、白花蛇舌草則能清熱祛濕解毒。朱建楠等[14]發現，黃芪注射液能明顯抑制和誘導宮頸永生化細胞生長，其機制可能與Bcl-2 蛋白表達降低、Box 和p53 蛋白表達升高有關。慢性炎癥已被證明是加速HR-HPV 感染致癌進程的重要因素，在疾病發展過程中有助于細胞轉化、增殖、侵襲及血管生成等多個過程[15]。在HPV 感染者的血漿中，包括白介素（interleukin，IL）-6、IL-8、IL-1β、腫瘤壞死因子-α在內的多種促炎性細胞因子顯著增加[16]。現代藥理學表明，白花蛇舌草具有抗炎、抗腫瘤的作用，并通過NF-κB、MAPK、VEGF 等通路干預“炎-癌”轉化[17]。張培影等[18]研究發現，白花蛇舌草對宮頸癌HeLa 細胞移植瘤生長有明顯的抑制及細胞凋亡作用。小檗堿是黃柏的主要生物堿成分，可通過降低磷化ERK/JNK蛋白表達水平而產生抗炎作用[19]。薏苡仁提取物可以降低促炎因子的水平[20]。

綜上所述，治療HR-HPV 感染的中藥以補虛藥、清熱藥、祛濕藥為主，以“健脾祛濕、清熱解毒”為法，輔以養血活血，符合現代醫家對HR-HPV 感染“脾氣虧虛，復感濕熱邪毒”病機的認識。本研究初步剖析了現代醫家治療HR-HPV 感染的用藥規律及核心處方，對臨床用藥有一定的指導價值，但其臨床療效及作用機制仍有待進一步驗證。