右美托咪定對老年高血壓患者下肢缺血再灌注后心肌損傷的影響

劉秀葉 王 莉 周長浩 穆秀娥 郭瓊梅

河北醫科大學第一醫院麻醉科，河北石家莊 050031

臨床麻醉過程中，高血壓患者的圍手術期并發癥，特別是缺血性心臟病的發生率明顯高于非高血壓患者；而老年高血壓患者由于血管內皮損傷、小動脈硬化等問題更容易因手術應激出現血流動力學波動，使心肌耗氧量增加、心功能受損[1-2]。骨科下肢手術止血帶的應用常導致缺血再灌注后心肌損傷，對于老年高血壓患者更容易引起嚴重心血管意外的發生。因此，如何提高圍手術期心肌保護是保證此類患者安全及預后的關鍵。研究顯示，鹽酸右美托咪定可以抑制手術創傷引起的炎癥和氧化應激反應，對心肌保護有一定的作用[3-4]，但在老年高血壓患者止血帶引起的缺血再灌注性心肌損傷方面研究較少。故本研究探討右美托咪定是否能夠減輕老年高血壓患者止血帶相關的氧化應激和炎癥反應，降低下肢缺血再灌注引起的心肌損傷。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年1 月至2020 年12 月河北醫科大學第一醫院（以下簡稱“我院”）行膝關節置換術的老年高血壓患者60 例，納入標準：①年齡60～80 歲；②依據《中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）》[5]診斷標準，原發性高血壓診斷明確，術前血壓控制在收縮壓≤150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓≤100 mmHg，規律口服降壓藥至術晨；③美國麻醉醫師協會分級Ⅱ～Ⅲ級。排除標準：①繼發性高血壓；②術前有嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全、免疫系統疾病；③術前1 周服用消炎藥、抗氧化劑或激素類藥物；④止血帶使用時間＜60 min或＞90 min。⑤術中出現肺栓塞。采用隨機數字表法，將患者分為右美托咪定組（D 組，30 例）和對照組（C 組，30 例）。本研究通過我院倫理委員會審核批準，與患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

常規處理：兩組患者術前均常規準備，入手術室后監測心率、血壓和血氧飽和度，建立上肢外周靜脈通路。麻醉誘導：靜脈給予咪達唑侖（江蘇恩華藥業股份有限公司，生產批號：20180904）0.03 mg/kg、舒芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，生產批號：6130713）0.3 μg/kg、依托咪酯（江蘇恩華藥業股份有限公司，生產批號：20180507）0.3 mg/kg、順式阿曲庫銨（上海恒瑞醫藥有限公司，生產批號：6062721）0.2 mg/kg，待患者意識消失肌肉松弛后置入喉罩，連接呼吸管路控制通氣。麻醉維持：持續泵注丙泊酚（廣東嘉博制藥有限公司，生產批號：5C190905）4～9 mg/（kg·h）、瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，生產批號：6160411）0.1～0.3 μg/（kg·min），維持腦電雙頻指數在40～60 分，血壓在基礎值的20%以內，必要時給予血管活性藥控制血壓。手術開始前所有患者均在股骨上1/3 處安裝固定自動氣壓式止血帶（常州市延陵電子設備有限公司，型號：ATS-1 單路），抬高患側下肢5 min，用驅血帶自遠端向近心端驅血后加壓充氣，設置止血帶阻斷時間60～90 min，壓力40～50 kPa。手術完成待患者完全清醒后拔出喉罩，安全送回病房。

分組處理：D 組于麻醉誘導后給予右美托咪定（揚子江藥業集團有限公司，生產批號：20041631）負荷量1 μg/kg（給藥時間≥15 min），維持量0.4 μg/（kg·h）持續至手術結束前30 min，C 組以同樣的方法給予生理鹽水。

1.3 觀察指標

采集兩組患者上止血帶前（T0），松止血帶后20 min（T1）、2 h（T2）、12 h（T3）上肢靜脈血6 ml，3000 r/min離心10 min（離心半徑為10 cm），取上清液-80℃保存備用。酶聯免疫吸附試驗法測定血清中炎癥細胞因子：腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）；硫代巴比妥法測定氧化應激反應指標：丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）；免疫抑制法、化學發光法分別測定心肌損傷標志物：肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、肌鈣蛋白I（troponin I，cTnI）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 15.0 軟件進行數據分析。計量資料用均數±標準差（）表示，多個時間點的比較采用重復測量方差分析；計數資料用例數或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基本情況比較

兩組性別、年齡、體重指數、術晨平均動脈壓、止血帶充氣時間及阿片類藥物（舒芬太尼、瑞芬太尼）使用量比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組基本情況比較

2.2 兩組不同時間點炎癥因子水平比較

整體分析發現：兩組血清TNF-α、IL-6 時間、組間、交互作用比較，差異有統計學意義（P ＜0.01）；進一步兩兩比較，組內比較：兩組T1～T3時血清TNF-α、IL-6 水平高于T0時，差異有統計學意義（P ＜0.05）；組間比較：D 組T1～T3時血清TNF-α、IL-6 水平低于C 組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組不同時間點炎癥因子水平比較（ng/L，）

注 與本組T0 比較，aP <0.05；與C 組同期比較，bP <0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-6：白細胞介素-6

2.3 兩組不同時間點氧化應激指標比較

整體分析發現：兩組血清MDA、SOD 時間、組間、交互作用比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）；進一步兩兩比較，組內比較：兩組T1～T3時MDA 水平高于本組T0時，SOD 水平低于本組T0時，差異有統計學意義（P<0.05）；組間比較：D 組T1～T3時血清MDA 水平低于C 組，血清SOD 水平高于C 組，差異有統計學意義（P <0.05）。見表3。

表3 兩組不同時間點氧化應激指標比較（）

表3 兩組不同時間點氧化應激指標比較（）

注 與本組T0 比較，aP <0.05；與C 組同期比較，bP <0.05。MDA：丙二醛；SOD：超氧化物歧化酶

2.4 兩組不同時間點心肌損傷標志物比較

整體分析發現：兩組血清CK-MB、cTnI 時間、組間、交互作用比較，差異有統計學意義（P <0.01）；進一步兩兩比較，組內比較：兩組T2、T3時血清CK-MB、cTnI 水平高于T0時，差異有統計學意義（P<0.05）；組間比較：D 組T2、T3時血清CK-MB、cTnI 水平低于C組，差異有統計學意義（P <0.05）。見表4。

表4 兩組不同時間點心肌損傷標志物比較（）

表4 兩組不同時間點心肌損傷標志物比較（）

注 與本組T0 比較，aP <0.05；與C 組同期比較，bP <0.05。CK-MB：肌酸激酶同工酶；cTnI：肌鈣蛋白I

3 討論

研究顯示，全身炎癥反應和氧化應激反應參與心肌損傷的發生[6-7]，尤其是缺血再灌注后心肌組織的損傷性變化，與體內氧化應激狀態有密切關系。氧化應激過度激活可導致細胞結構及功能紊亂、線粒體氧化代謝障礙等病理生理改變，進而引起心肌細胞和組織的損傷[8]。而機體在發生氧化應激的過程中常伴有炎癥反應的發生，氧化應激水平增加可刺激炎癥細胞因子的表達，兩者存在相互作用[9]。止血帶使用過程中炎癥細胞因子TNF-α、IL-6 等在遠端局部聚集，松止血帶后釋放入血，引發全身炎癥級聯反應，可造成遠隔器官功能受損[10-12]。右美托咪定作為高選擇性α2 受體激動劑，可有效抑制圍手術期創傷引起的氧化應激及炎癥反應[13-14]。本研究結果顯示，兩組患者松止血帶后炎癥細胞因子TNF-α、IL-6 水平明顯升高；而右美托咪定的應用使下肢缺血再灌注后全身炎癥反應降低，血清中炎癥細胞因子水平明顯低于對照組。另外，兩組患者松止血帶后MDA 水平明顯升高，抗氧化酶SOD 水平明顯降低；而D 組MDA 水平明顯低于C組，相反SOD 水平較之升高。提示右美托咪定可抑制下肢缺血再灌注導致的氧化應激反應，降低脂質過氧化反應并修復抗氧化防御系統[15]。

在原發性高血壓的病理過程中，氧化應激、炎癥反應是導致內皮功能障礙、血管老化重塑的重要因素[16]。而高血壓的重要靶器官是心臟，血壓長期升高對心臟功能及結構造成一定影響，心臟肥厚心肌需氧量增加，血液灌注不足冠狀動脈儲備量減少[17]。老年高血壓患者術前可能已經存在一定程度的心肌細胞損傷，且多伴有血管粥樣硬化，自身調節功能減弱，更容易在下肢手術松放止血帶過程中出現血壓劇烈波動，交感神經過度興奮，引發心肌缺血[18]，同時下肢缺血再灌注誘發的氧化應激和炎癥反應將進一步加重其損傷。本研究結果顯示，兩組患者松止血帶后2、12 h 心肌損傷標志物CK-MB、cTnI 水平均明顯升高，而D 組心肌損傷標志物水平明顯低于C 組。提示右美托咪定可抑制下肢缺血再灌注導致的遠隔性心肌損傷，結合上述血清中氧化應激指標和炎癥因子水平，考慮右美托咪定心肌保護的機制可能與其抑制炎癥反應和氧化應激反應相關。

右美托咪定可通過清除氧自由基，減輕氧化應激損傷，抑制炎癥反應等途徑起到保護心肌，改善心功能的作用[19-22]。研究顯示，右美托咪定可能通過下調核因子-κB 炎癥表達通路及上調HO-1 蛋白抗氧化通路[23-25]，抑制促炎因子的釋放，增強抗氧化因子的活性[26]，并可協調缺血再灌注后一氧化氮/內皮素-1 失衡[27]，提高機體抗炎抗氧化能力，起到器官保護的作用。另外，右美托咪定可降低血中兒茶酚胺的水平，降低心臟后負荷，減少心肌耗氧量，保證心肌氧供需平衡，具有顯著的抗心肌缺血的作用[28]。對于已經發生循環系統改變的老年高血壓患者來說其可以明顯降低心律失常、心肌缺血等心血管不良事件的發生，提高圍手術期的安全性。

綜上所述，右美托咪定可通過抑制老年高血壓患者止血帶相關的炎癥反應和氧化應激反應，減輕下肢缺血再灌注導致的心肌損傷，起到心肌保護作用。