木丹顆粒聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效的Meta 分析

余金蓮，鐘秋潤，余雨楓，陳詩嘉，李紫荊，李靜，陳思

成都中醫(yī)藥大學護理學院，四川成都 610075

糖尿病周圍神經(jīng)病變 （diabetic peripheral neuropathy，DPN）在糖尿病患者中發(fā)病率達90%[1]，是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，指排除其他因素后[2]，糖尿病患者所出現(xiàn)的周圍神經(jīng)功能障礙， 如四肢肢端對稱性感覺異常等[3]。目前對DNP 的治療多是以營養(yǎng)神經(jīng)消除臨床癥狀為主， 尚無特效藥及干預(yù)方案消除病因，緩解病情進展[4]?，F(xiàn)代學者認為DPN 在中醫(yī)中是在消渴病基礎(chǔ)上陰虛燥熱、灼傷津液，從而凝滯阻脈，使經(jīng)絡(luò)失養(yǎng)所致。 其病位在脈絡(luò)，主要為氣血虧虛，從而瘀血阻絡(luò)，治療時宜補氣活血，調(diào)通經(jīng)絡(luò)為主。木丹顆粒有行氣通絡(luò)、活血祛瘀止痛等功效[5]；甲鈷胺有促進卵磷脂合成、修復損傷神經(jīng)功能[6]。 研究顯示兩者聯(lián)用效果明顯，但存在樣本容量偏小、研究中心單一等缺陷， 該研究對木丹顆粒聯(lián)合甲鈷胺與甲鈷胺單用藥隨機對照研究進行Meta 分析，以期為其臨床推廣提供更高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 文獻納入標準 研究類型： 隨機對照研究（RCT），語言僅限中、英文；研究對象：明確診斷為DPN 者；干預(yù)措施：所有患者均接受糖尿病常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上對照組給予甲鈷胺治療，研究組為木丹顆粒聯(lián)合甲鈷胺；結(jié)局指標：以總有效率、正中神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度（motor nerve conduction velocity,MNCV）、 正中感覺神經(jīng)傳導速度 （sensory nerve conduction velocity,SNCV）、腓總神經(jīng) MNCV 與腓總神經(jīng)SNCV 等指標進行分析。

1.1.2 文獻排除標準 重復發(fā)表者；數(shù)據(jù)不全無法分析者；研究對象除DPN 還有其他合并癥；結(jié)局評價指標不一致者。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索策略 檢索時間范圍：從建庫至2021年9 月，采取主題詞結(jié)合自由詞的方式。英文檢索詞（diabeticperipheralneuropathy、mudangranule、mecobalamin）；中文檢索詞（DPN、木丹顆粒、甲鈷胺等）。 分別檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed 及Web of science 等數(shù)據(jù)庫， 搜集公開發(fā)表的木丹顆粒聯(lián)合甲鈷胺治療DPN 的研究。

1.2.2 文獻整理與質(zhì)量評價 由兩名研究者分別運用Note Express 與Excel 分別按照納入、排除標準對文獻進行篩選與數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容包括題目、作者、發(fā)表時間、樣本量、研究對象基本信息、干預(yù)措施、療程、 結(jié)局指標及文獻質(zhì)量評價的關(guān)鍵要素， 根據(jù)Cocharne Library 評價標準進行質(zhì)量評價，提取與評價的結(jié)果進行交叉核對， 以排除偏倚。 如有不同意見， 通過討論或與第三方協(xié)商解決。 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風險評估工具對納入的文獻進行偏倚風險評價。

1.3 統(tǒng)計方法

數(shù)據(jù)經(jīng)雙人核對，并運用Excel 提取錄入。 使用RevMan5.3 軟件進行Meta 分析。 連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）、分類變量采用危險比（risk ratio,RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，以95%CI 的區(qū)間估計。 納入研究之間異質(zhì)性采用 χ2檢驗（檢驗水準：α=0.05) ，并根據(jù)I2值評價異質(zhì)性大小，若 P＞0.05 且 I2≤50%，則認為各研究結(jié)果不存在異質(zhì)性， 采用固定效應(yīng)模型（FEM）進行Meta 分析；若存在異質(zhì)性，找出異質(zhì)性原因并采用隨機效應(yīng)模型（REM）進行Meta 分析。通過敏感性分析判斷暴露因素的合并結(jié)果是否穩(wěn)定。對納入的研究用漏斗圖及Egger's 檢驗分析納入研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

經(jīng)檢索共獲得相關(guān)文獻213 篇， 采用EndNote X9 去重，通過閱讀文獻題目、摘要及全文，排除重復研究、 動物研究及對照組不是采用甲鈷胺進行干預(yù)等不符合納入標準文獻后， 最終納入研究15 篇，共計1 460 例研究對象。 文獻篩選流程及結(jié)果見圖 1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的一般特征

共納入15 項[7-21]RCT 研究進入Meta 分析，其中共有患者1 467 例（研究組755 例、對照組712 例），樣本量范圍 30～160 例；療程為 28～84 d，見表1。

表1 納入文獻的一般特征

2.3 文獻質(zhì)量評價

對所納入文章運用RevMan 進行文獻質(zhì)量評價[7-21]，見圖2，所有文獻均采用隨機方法，均未提及盲法，呈中等偏倚風險。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 在納入研究中 13 篇[7，9，11-21]提及了總有效率，共 1 259 例患者（T/C:650/609）。 異質(zhì)性檢驗（P=0.91，I2=0%），異質(zhì)性較低，按療效評價指標進行亞組分析，共 9 組[9，11-14，17-18，20-21]采用臨床癥狀與神經(jīng)傳導速度改善情況為指標，異質(zhì)性低（P=0.43，I2=1%）；有 4 組[7，15-16，19]僅用臨床療效為指標，異質(zhì)性低（P=0.69，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示木丹顆粒聯(lián)合甲鈷胺治療DPN 療效顯著高于單用甲鈷胺 （OR=3.14，95%CI：2.30～4.28，P＜0.001），見圖 3。

圖3 總有效率森林圖

2.4.2 運動纖維傳導速度 其中有 7 篇[8，10-12，14-15，21]提及了對正中神經(jīng)MNCV 的影響，異質(zhì)性檢驗提示有較高異質(zhì)性（P＜0.001，I2=91%），可能與一項研究中[15]干預(yù)方式（甲鈷胺1 個月無效停用）有關(guān)。 故采用隨機效應(yīng)模型進行合并， 結(jié)果顯示實驗組對正中神經(jīng)MNCV 傳導速度改善情況優(yōu)于對照組 （OR=3.92，95%CI：2.31～5.54，P＜0.001），見圖 4。

圖4 正中神經(jīng)MNCV 森林圖

12 篇[7-8，10-12，14-17，19-21]報道了對腓總神經(jīng) MNCV 的效果，異質(zhì)性檢驗有較高（P＜0.001，I2=94%），按不同療程進行亞組分析，有 4 篇[8，10，15，21]療程為 8 周，檢驗異質(zhì)性較低（P=0.60，I2=0%）；5 篇[7，11，16，19-20]療程為 4周，檢驗呈較高異質(zhì)性（P=0.001，I2=78%）可能與一項 研 究[16]中 樣 本 量 較 少 有 關(guān) ；3 篇[12，14，17]療 程 為 12周，檢驗呈高異質(zhì)性（P＜0.001，I2=97%），原因不明，可能與納入研究較少有關(guān)。 最終選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量， 結(jié)果顯示治療組對腓總神經(jīng)運動傳導速度治療效果較對照組明顯 （OR=6.76，95%CI：3.96～6.97，P＜0.001），見圖 5。

圖5 腓總神經(jīng)MNCV 森林圖

2.4.3 感覺纖維傳導速度 對正中神經(jīng)SNCV 影響報道有 7 篇[8，10-12，14-15，21]，檢驗異質(zhì)性較低（P=0.87，I2=0%，固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量結(jié)果顯示實驗組對正中神經(jīng)SNCV 傳導速度改善情況優(yōu)于對照組 （OR=4.43，95%CI：3.95～4.91，P＜0.001），見圖 6。

圖6 正中神經(jīng)SNCV 森林圖

報道腓總神經(jīng) SNCV 結(jié)果共有 12 篇[7-8，10-12，14-17，19-21]異質(zhì)性較高（P＜0.001，I2=95%），按療程進行亞組分析，療程為 8 周有 4 篇[8，10，15，21]，檢驗異質(zhì)性較低（P=0.66，I2=0%），有 5 篇療程為 4 周[7，11，16，19-20]，異質(zhì)性較高（P=0.01，I2=70%），可能與一項研究[11]中男女性別比差異較大有關(guān)；3 篇[12，14，17]療程為 12 周，異質(zhì)性較高（P＜0.001，I2=97%），可能與一項研究[12]樣本量較少及用藥方式不同有關(guān)。按隨機效應(yīng)模型合并分析可知治療組對改善腓總神經(jīng)感覺傳導速度效果比對照組明顯（OR=4.02，95%CI：2.23～5.81，P＜0.001），見圖7。

圖7 腓總神經(jīng)SNCV 森林圖

2.4.4 發(fā)表偏倚及穩(wěn)定性分析 將各結(jié)局指標（總有效率、運動及感覺神經(jīng)傳導速度）運用Egger's 行發(fā)表偏倚檢驗，見表2。 其中總有效率這個指標存在發(fā)表偏倚，可能與其中有效率評價指標不一致有關(guān)（P＜0.05）。 通過逐個排除納入的研究，對總有效率、神經(jīng)傳導速度等5 個指標進行敏感性分析，均較為穩(wěn)定。

表2 各結(jié)局指標的Egger's 檢驗

3 討論

目前關(guān)于DPN 發(fā)病機制尚不明確，臨床上多認為與血糖、血脂代謝障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)及血流動力學異常等引起糖化終產(chǎn)物堆積使神經(jīng)損害有關(guān)[22]。在中醫(yī)中屬“痹證”范疇，其主要原因為糖尿病患者長期煩渴多飲、耗氣傷陰使周圍神經(jīng)缺血、缺氧，從而引起周圍循環(huán)障礙，為氣虛血瘀表現(xiàn)[23]。 因此治療宜在控制血糖的基礎(chǔ)上益氣補虛、活血化瘀[24]。 木丹顆粒是由九味中藥組成的中藥復方， 以黃芪為君藥補脾胃元氣、活血祛瘀；延胡索（醋制）與三七為臣藥，行氣止痛，提高活血化瘀功效；丹參、赤芍等余下6 味共為佐使， 組合有益氣活血、 祛瘀通絡(luò)止痛功效，為治療DPN 良藥[25]。多數(shù)臨床研究顯示木丹顆粒對治療DPN 有良好的效果[26]。 甲鈷胺為維生素B12的一種衍生物，能促進卵磷脂（參與神經(jīng)髓鞘合成）、乙酰膽堿（參與突觸物質(zhì)傳遞）、軸漿蛋白（參與神經(jīng)軸突生成）等物質(zhì)合成，刺激神經(jīng)生長[27]，從而改善神經(jīng)傳導速度。 但因其單獨使用可能引起神經(jīng)脫髓鞘而加重癥狀，作用較為局限[17]。

該研究通過對納入的15 篇文獻進行Meta 分析，結(jié)果顯示木丹顆粒聯(lián)合甲鈷胺在改善DPN 患者臨床癥狀總有效率、提高正中神經(jīng)與腓總神經(jīng)（包括運動神經(jīng)及感覺神經(jīng)） 纖維傳導速度上明顯高于單用甲鈷胺的療效（P＜0.05）。 在合并運動及感覺神經(jīng)傳導速率數(shù)據(jù)時存在異質(zhì)性，考慮可能與樣本量、治療療程以及干預(yù)方式有關(guān)。 該研究存在納入研究全為中等偏倚風險，且文章未提及DPN 癥型以及糖尿病類型等局限性。 以后還需大樣本、高質(zhì)量（統(tǒng)一療效評價標準、增加結(jié)局指標評價）的RCT 進一步比較兩者療效以及不良反應(yīng)，驗證其安全性。

綜上所述，木丹顆粒聯(lián)合甲鈷胺能提高治療DPN臨床療效，還能改善神經(jīng)運動及感覺功能，為臨床上聯(lián)合用藥提供可靠的證據(jù)。