TKI聯合重組人血管內皮抑制素在TKI治療后局部進展晚期肺腺癌患者的療效

趙悅 謝赟 賈殿軍 張煦涵 盧會杰 李寶輝 石亮

化療是治療肺癌的主要方法。眾所周知，化療藥物不僅能夠殺死腫瘤細胞，同時對人體正常組織細胞也會有損害作用，每種化療藥物都會具有不同的毒性?；熢谂R床的應用分為治療性用藥和輔助性用藥。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)主要通過競爭性結合受體ATP，從而抑制EGFR胞內酪氨酸激酶的去磷化過程，進而抑制腫瘤細胞的增殖和侵襲。對于EGFR敏感突變陽性的晚期肺腺癌患者，EGFR-TKI藥物治療目前成為標準的一線治療模式，而TKI藥物耐藥后T790M+的患者可考慮應用奧希替尼，未檢測到T790M+的局部進展晚期肺腺癌患者目前NCCN指南推薦繼續應用TKI類藥物，同時進行局部治療。然而相當一部分患者可能存在局部治療控制不佳或很快出現全身轉移，如何讓此類患者獲得更好的局部控制和延長疾病進展時間至關重要。重組血管內皮抑素(恩度)是血管內皮抑制劑，是由我國自主研發的血管生成抑制劑，它主要通過特異性作用于血管內皮細胞發揮作用，進而發揮抑制腫瘤血管生成的作用。恩度作為血管生成抑制劑在NSCLC治療中取得了一定的療效[1]。已有研究證實，對于不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，恩度聯合放化療，獲得了較好的OS[2]。與單獨使用厄洛替尼相比，貝伐珠單抗加厄洛替尼聯合治療可提高EGFR陽性ⅢB-Ⅳ期NSCLC患者的PFS[3]。同時，與其他抗血管生成藥物相比，恩度具有不良反應更小,患者的耐受性更強的特點。本研究通過恩度聯合EGFR-TKI在TKI治療后局部進展晚期肺腺癌患者中臨床療效進行觀察，評價該治療方案的有效性和不良反應的可耐受性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018年1月至2019年8月收治的EGFR敏感突變陽性，一線TKI治療后局部進展且未檢測到T790M+的ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者18例，其中男7例，女11例；年齡46～90歲，中位年齡62歲，患者均為病理學或細胞學確診為肺腺癌，19外顯子缺失或21外顯子L858R點突變，臨床分期為ⅢB～Ⅳ(第7版AJCC)，一線應用TKI藥物后出現局部進展且未檢測到T790M+，進展部位為骨和腦，其中骨轉移2例，腦轉移16例。

1.2 治療方法 所有患者隨訪中發現局部進展后，繼續給予原TKI藥物治療[吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康公司)和?？颂婺?凱美納，貝達藥業有限公司]，同時給予重組人血管內皮抑制素注射液(恩度，先聲藥業)30 mg 靜脈點滴d1～7，21 d,1周期，共用6個周期，局部進展部位給予局部放療，骨轉移患者放療劑量40Gy/20F，腦轉移患者放療劑量60Gy/15F。

1.3 治療效果及毒副作用評價 采用RTOG標準評價放療毒副反應，采用RECIST標準評價治療效果，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)及病變進展(PD)。用藥前檢測血壓和尿常規，醫囑患者每日監測血壓，每周檢查尿常規，并密切觀察咳嗽、咯血及手足皮膚情況。每2周期進行療效評價。主要觀察終點為PFS(無進展時間)。

1.4 統計學分析 應用SPSS 22.0統計軟件，通過Kaplan-Meier法分析患者PFS。

2 結果

2.1 療效評價 18例患者中有1例患者首次復查即出現進展，1例患者4周期恩度后復查出現進展，其余患者均按治療計劃完成。6例患者至隨訪截止時間尚未出現進展，其中PR 1例，SD 5例。中位PFS為10.5個月(95%CI 7.7～13.2)。12例進展患者中，11例為局部進展部位以外進展，其中2例患者出現多部位進展，1例為局部進展部位治療后進展。見圖1，表1。

圖1 TKI聯合恩度治療組患者的生存曲線

表1 腫瘤進展情況分析

2.2 不良反應 所有患者未發生不可耐受的不良反應，出現皮疹Ⅱ級2例，出現乏力Ⅱ3例，出現蛋白尿2+1例，出現2度骨髓抑制2例，未見Ⅲ～Ⅳ級不良反應發生。見表2。

表2 二級以上不良反應發生情況

2.3 放射性腦損傷及認知障礙發生情況 所有局部進展為腦轉移的16例患者中，患者發生放射性腦損傷2例，其中1例為放療后3個月出現，1個為放療后6個月出現，患者均未出現認知功能障礙。見表3。

表3 放射性腦損傷發生情況

3 討論

目前臨床中對EGFR敏感突變的晚期肺腺癌患者首先考慮應用TKI類藥物治療，較既往含鉑雙藥化療的治療模式明顯延長了患者的無進展生存時時間和總生存時間，驅動基因陽性的非小細胞肺癌患者的一線治療已經由傳統的化學治療向分子靶向治療方向轉變，每種靶向藥物具有獨自的敏感人群，需要根據腫瘤組織驅動基因的突變情況，來選擇相應的靶向治療藥物，目前研究比較透徹的是EGFR基因、ALK 基因、ROS基因，針對EGFR突變的靶向藥物主要包括一代的吉非替尼、厄洛替尼以及?？颂婺?，二代的阿法替尼和達克替尼以及三代的阿美替尼，奧希替尼等目前臨床上均表現出很好的治療效果，延長了患者的生存時間，降低了不良反應發生率，目前多項研究確立了EGFR-TKI在EGFR 突變晚期NSCLC一線治療中的地位，同時在一些特殊類型的患者中證實，靶向藥物與抗血管藥物聯合可以增加臨床療效。然而TKI類藥物耐藥是一個無法回避的問題，最常見的耐藥方式包括T790M突變，出現該突變可以選則三代TKI類藥物，然而還有相當一部分TKI耐藥患者沒法繼續使用TKI類藥物，需要聯合其他藥物的使用[4-8]。血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種能夠控制內皮細胞增殖、遷移、浸潤及生存的重要的血管生成因子，常在NSCLC內過度表達，已成為一重要的治療靶點，VEGF和血管內皮生長因子受體(VEGFR)在NSCLC的血管生成和腫瘤進展過程中扮演著重要角色,可能促進腫瘤血管的生成，進而促進腫瘤的生長[9,10]。在臨床前研究中證實，同時抑制EGFR和VEGF/VEGFR兩條路徑具有協同作用,較單獨使用效果疊加具有更好的療效[11]，在臨床研究中也證實TKI聯合貝伐珠單抗較單純TKI治療具有更好的生存獲益，顯著地延長了PFS和OS，目前在相應的指南中也做出了推薦[12,13]。然而貝伐珠單抗存在出血、高血壓、蛋白尿等不良反應，限制了其臨床應用，阿帕替尼是由我國自主研發的一種新型小分子口服抗血管生成藥物，其主要作用機制是抑制腫瘤的新生血管生成，同時改善了腫瘤細胞存在的微環境，進而能夠使腫瘤血管正?；痆14]。阿帕替尼通過作用于靶向VEGFR-2并抑制細胞內VEGFR-2介導的信號傳導途徑發揮著作用，其機制是對VEGFR以及細胞內EGFR介導的信號轉導產生更廣泛的作用，Li等[15]進行了相關的臨床以及臨床前的研究，在體外異種移植模型試驗中證實，通過吉非替尼與阿帕替尼進行聯合治療比單一藥物治療可以延遲腫瘤的生長；同時在一項回顧性研究中對16例晚期NSCLC患者進行分析，經EGFR-TKI治療超過6個月后出現疾病進展的患者中，如果繼續應用原藥EGFR-TKI同時聯合口服阿帕替尼(250 mg，1次/d)，研究結果顯示，mPFS以及0RR和DCR均取得了較好的結果，可見阿帕替尼的加入逆轉了吉非替尼的耐藥性。目前包括NCCN及CSCO指南推薦敏感突變的晚期肺腺癌患者依然是以TKI單藥治療為主的治療方案。恩度是一種通過人工修飾的血管內皮抑制劑，在基礎研究以及臨床研究中證實，血管內皮抑素能夠發揮使腫瘤血管結構及功能正常化的功能，主要表現在以下幾個方面:首先可以殺滅分化不成熟的新生腫瘤血管，同時保留了分化成熟的正常血管；另外，它可以改善血管的滲透性，減輕腫瘤的水腫，進而降低了組織間隙間的壓力，腫瘤血管功能的正?；峭ㄟ^腫瘤組織間隙壓力的下降以及跨血管壓力梯度的出現來實現的。因此，血管內皮抑素可以改善腫瘤的乏氧狀態，提高放療和化療的敏感性[16]。恩度與貝伐單抗均作用于血管內皮，但與貝伐單抗相比出血風險更低，同時，高血壓，蛋白尿等不良反應也相對較輕。

在一線厄洛替尼出現PD后繼續應用厄洛替尼是可行的，可以延緩挽救性治療的時間，同時沒有增加明顯的毒性，其中位PFS1為11.0 (95% CI,9.2～11.1)，PFS2為14.1 (95% CI,12.2～15.9)，繼續應用厄洛替尼的患者再次出現進展的中位PFS被延長了3.1個月[17]。另有一項研究證實在一線應用TKI類藥物進展后，繼續應用原方案靶向治療，同時對局部進展病變給予放療或手術治療，其中位PFS延長了6.2個月[18]。同時，在應用TKI治療后出現顱外進展的寡轉移灶的EGFR突變的非小細胞肺癌患者中，繼續給予TKI治療同時對轉移灶給予熱消融治療可以增加10個月的中位PFS[19]?？梢姡趹肨KI類藥物治療的晚期肺腺癌患者，如果出現局部進展，繼續再應用原TKI類藥物進行治療，同時給予局部治療，仍然可以使患者獲得PFS的延長。

放射性腦損傷是惡性腫瘤放療后的較為常見的嚴重不良反應，在放療后期可能出現認知功能障礙，進而嚴重影響患者的生命質量和生存時間。為腦瘤患者選擇合適的放療管理模式，規律進行認知測試，并在適當的時機提供治療措施對改善患者的生命質量至關重要[20,21]。通常認為放射性腦損傷可以根據臨床癥狀出現的早晚分為急性型、早遲發反應型和晚遲發反應型三種亞型，急性型一般常發生于放療開始后的數天至數周內，多數以頭痛、惡心、嘔吐、意識障礙等為主要臨床表現，目前認為此種類型是臨床可逆的；早遲發反應型一般發生于照射結束后1～6個月內，臨床主要表現為食欲不振、嗜睡、記憶力減退、易怒以及興奮性提高等，有些時候也可能出現腦干腦炎、腫瘤假性進展等臨床亞型，上述癥狀大多也是可以通過及時有效的臨床治療得到恢復的；晚遲發反應型：該型出現于放療結束6個月以后，是放射性腦損傷最常見的臨床類型,又稱晚發性放射性腦損傷，這型損傷一般是不可逆的，常見于腦部照射劑量>50 Gy者，可出現腦萎縮、腦白質病、內分泌功能障礙、認知能力降低等表現，最后導致癡呆或死亡[22]。恩度是一種人工合成的抗腫瘤血管生成類藥物，具有廣譜抗血管生成的活性，其作用機制是通過抑制形成血管的內皮細胞遷移而抑制腫瘤新生血管的生成，能夠改善血管內皮滲透性，實現腫瘤血管及其微環境正常化，保證血腦屏障的完整性，使血管回流通暢，減少滲出，從而減輕腦水腫的發生[23]。

本研究在延長TKI類藥物全身控制的同時，通過恩度的放療增敏效果，增加了局部進展部位的放療療效，達到了較好的治療效果，同時未出現不可耐受的毒副反應，并且放射性腦損傷發生率較低，未出現認知功能障礙情況，因此可以作為一種新的治療方法進行探討。在腫瘤進展部位中，以原發灶進展為主要的進展模式，考慮與EGFT-TKI耐藥有關。