上海市15家藥品上市許可持有人的藥物警戒體系存在問題與對策

方樂敏 胡駿

中圖分類號 R95 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）05-0519-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.05.02

摘 要 目的 為地方藥品上市許可持有人（MAH）落實其藥品全生命周期監管的主體責任和即將正式發布的《藥物警戒檢查指導原則》提供決策參考。方法 以接受藥物警戒檢查的15家上海市MAH為研究對象，對檢查結果采用社會網絡分析方法探索MAH企業屬性與檢查問題項之間的邏輯關系，總結發現的問題并分析原因，同時提出相應對策。結果與結論 本次藥物警戒檢查中發現的問題主要集中在組織機構、人員管理、質量管理體系、報告質量等方面。造成這些問題的原因包括處罰力度輕導致企業管理層對藥物警戒制度不重視、問題處理和風險管控機制不明確、質量管理體系文件不完善、人員培訓工作不到位等。據此，MAH需要提高對藥物警戒工作的重視程度，配置相應的人力和資源，不斷完善藥物警戒質量管理體系，提升藥物警戒體系的可執行性和有效性。同時建議政府部門加大政策引導和宣貫力度，結合行業協會等第三方機構平臺，推動MAH順利實施《藥物警戒質量管理規范》。

關鍵詞 藥物警戒質量管理規范;藥品上市許可持有人;藥物警戒;藥物警戒檢查指導原則

Problems and countermeasures on pharmacovigilance system of 15 marketing authorization holders in Shanghai

FANG Yuemin，HU Jun（Shanghai Center for Adverse Drug and Medical Device Reaction Monitoring， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To provide policy reference for local marketing authorization holder （MAH） to implement their main responsibility of drug life cycle supervision and the Guiding Principles of Pharmacovigilance Inspection to be officially released. METHODS Taking 15 MAH in Shanghai who recently underwent pharmacovigilance inspection as the research objects， the social network analysis was used to explore the logical relationship between MAHs enterprise attributes and inspection problems， summarize the problems found， analyze the causes， and put forward corresponding countermeasures. RESULTS & CONCLUSIONS The problems found in this pharmacovigilance inspection were mainly in aspects of organization， personnel management， quality management system， report quality and so on. The reasons for these problems included light punishment， which lead to the enterprise managements lack of attention to the pharmacovigilance system， unclear problem handling and risk control mechanism， imperfect quality management system documents， inadequate personnel training， etc. MAH needs to pay more attention to pharmacovigilance， allocate corresponding human and resources， constantly improve the pharmacovigilance quality management system， and improve the enforceability and effectiveness of the pharmacovigilance system. At the same time， it is suggested that government departments should strengthen policy guidance， publicity and implementation， and combine with third-party institutional platforms such as industry associations to promote the smooth implementation of Good Validation Practice.

KEYWORDS? ?Good Validation Practice; MAH; pharmacovigilance; Guiding Principles of Pharmacovigilance Inspection

2019年新修訂的《藥品管理法》首次確立了“藥物警戒制度”[1]，并明確藥物警戒是對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監測、識別、評估和控制的工作;與2011年原衛生部頒布的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》要求建立“藥品不良反應報告和監測體系”相比[2]，藥物警戒制度監測的對象范圍擴展到與用藥有關的有害反應、時間延展到藥品全生命周期、形式擴展到主動監測級。世界衛生組織也明確了藥物警戒不僅包括藥品不良反應監測，還涉及用藥錯誤、使用假冒偽劣藥品、藥物效力缺失、藥物濫用、藥物間相互作用等[3]，因此，藥物警戒的概念包括且大于藥品不良反應監測的概念。2021年5月13日，《藥物警戒質量管理規范》（Good Pharmacovigilance Practices，GVP）正式頒布[4]，并于2021年12月1日起正式施行，這是我國首個有關藥品上市許可持有人（marketing authorization holder，MAH）實施藥物警戒制度的技術規范[5]。GVP承載著藥品全生命周期監管的理念，它要求MAH建立并有效運行和維護藥物警戒體系，同時也規定了MAH實施藥物警戒制度時的必要要素，包括與MAH類型、規模、品種相適應的機構、人員、制度和資源等[4]。

藥物警戒檢查是藥品監督管理部門督促MAH落實藥品全生命周期企業主體責任的有力手段。此前，江蘇、山東等地均通過藥品不良反應報告和監測檢查，探索了當地生產企業開展藥品不良反應報告與監測工作存在的問題和對應的措施[6-7]。基于GVP剛剛正式實施的事實，以及與之相關的《藥物警戒檢查指導原則》尚在征求意見階段，因此對MAH的GVP質量體系檢查尚未正式開展。同時，新發布的《藥品檢查管理辦法（試行）》[8]和《藥物警戒檢查指導原則（征求意見稿）》[9]均未納入藥品上市前檢查的內容，因此貫穿全生命周期的藥物警戒監管方式尚處于探索階段。本文基于上海藥物警戒檢查實踐，在GVP正式發布但尚未正式實施（筆者成文時）的過渡階段，以2015年原國家食品藥品監管總局發布的《藥品不良反應報告和監測檢查指南（試行）》[10]為基本要求，兼顧GVP的相關內容，對上海市部分MAH的藥物警戒體系建立情況及其上市后藥物警戒工作開展情況進行闡述。本次檢查內容包括組織機構、人員管理、質量管理體系、報告質量、評價與控制等，并針對檢查中發現的問題，采用聚類和相關性分析方法探索其形成原因，提出相關的改進建議，旨在為地方MAH落實其藥品全生命周期監管的主體責任和即將正式發布的《藥物警戒檢查指導原則》提供決策參考。

1 上海市MAH基本情況

為更好探索GVP的落實情況，本研究重點選擇了上海市15家MAH（以字母A～O表示），企業類型包括藥品生產企業和藥品研制機構、內資和外資/中外合資，規模覆蓋大中小微型企業，集團公司性質覆蓋集團母公司、集團子公司和非集團公司（表1）。采用社會網絡分析法，利用Pajek軟件作圖直觀顯示企業屬性間的關系，例如多家MAH具有藥品生產企業、內資、小型、集團子公司以及自建機構以滿足藥物警戒工作開展需求等屬性（圖1）。15家MAH中有3家為新獲得藥品生產許可證的企業，尚未有上市產品，因此對于這3家企業的檢查內容僅包含其藥物警戒組織機構建設、人員管理及質量管理體系建立情況，未對相關制度執行、報告質量及藥品風險評價控制的落實情況進行檢查。

2 GVP檢查中發現的問題項匯總

2.1 問題總體概況

根據《藥品不良反應報告和監測檢查指南（試行）》[10]附件1《藥品不良反應報告和監測檢查要點》（以下簡稱《檢查要點》）中的條款項目和實際檢查發現的問題，采用社會網絡分析方法，利用Pajek軟件進行處理，生成問題項與MAH之間的聚類關系圖（圖2）。結果顯示，MAH存在的問題主要集中在組織機構、人員管理、質量管理體系、報告質量[包括藥品不良反應個例報告、藥品群體不良事件報告、境外發生的嚴重藥品不良反應報告、定期安全性更新報告（periodic safety update reports，PSUR）的質量]4個方面（表2）。問題項出現率最高的是“MAH藥物警戒工作程序缺乏全面性、可操作性不強”（《檢查要點》中的“3.2”項），這正是GVP的核心要求所在——藥物警戒質量管理體系的有效運轉要求藥物警戒所有關鍵活動均需明確相關質量控制指標。另外，有一半以上的MAH都存在“未建立專門藥物警戒機構，沒有清晰的組織機構圖”（《檢查要點》中的“1.1”項）、“未建立清晰明確的藥品安全問題處理機制”（《檢查要點》中的“1.3”項）、“藥物警戒部門工作人員及其他相關人員培訓不能滿足監測工作需要”（《檢查要點》中的“2.4”“2.5”項）等問題。所以，要實現藥物警戒質量管理體系的高質量運轉，“人機料法環”這5個主要因素缺一不可。

2.2 組織機構方面存在的問題

本次檢查發現，MAH的藥物警戒組織機構方面存在著藥物警戒機構未建立，組織結構圖、職責描述不全和藥品安全問題處理機制不明確等問題共19項，占總問題數的21.3%。具體來說：第一，MAH未建立專門的藥物警戒組織。常見情況包括：僅有開展藥物警戒相關工作的人員，但未設立專門的藥物警戒部門或機構，藥物警戒工作人員的隸屬關系歸于其他部門;另有部分MAH設置了專門藥物警戒機構，但無法提供正式的成立文件或相關證明材料。第二，無清晰的組織機構圖。部分MAH無法提供包含專門藥物警戒機構的組織機構圖和/或部門內設機構圖;部分MAH提供的組織機構圖不清晰，如集團公司內部以子公司為MAH時將母公司的職能部門納入藥物警戒體系但未能明確集團內部各職能部門的職責、組織機構中涉及的相關部門在其崗位職責中未能體現，存在矛盾的情況。第三，藥物警戒部門和/或負責人職責描述不全面。較為常見的是缺少死亡事件、群體性事件和其他影響較大事件的調查，以及組織藥物警戒教育和培訓等相關職責。第四，未建立清晰明確的藥品安全問題處理機制。檢查過程中發現超過半數的MAH都未建立清晰明確的藥品安全問題處理機制。常見問題包括：無法提供藥品安全委員會成立文件;藥品安全委員會成員未覆蓋除藥物警戒部門以外的其他相關部門;未明確藥品安全委員會涉及部門、主要工作和職責等。

2.3 人員管理方面存在的問題

人員管理是GVP實施的核心要素，本次檢查中發現了包括藥物警戒專職人員基本條件不符合以及缺乏有效培訓等問題共22項，占總問題數的24.7%。具體來說：一是未配備符合要求的專職人員開展藥物警戒工作。部分MAH無法提供藥物警戒負責人及工作人員的任命書、轉崗調任記錄及轉崗培訓等證明材料;部分MAH配備的專職人員不具有醫學、藥學、流行病學或統計學等相關專業背景;還有崗位聘用為專職人員但實際為兼職人員的情況。二是藥物警戒培訓不全面、不到位。部分MAH尚未開展對藥物警戒部門工作人員及其他相關工作人員的培訓且未制訂相關計劃;部分MAH開展培訓的全面性、適宜性及針對性不足。

2.4 質量管理體系方面存在的問題

依據GVP相關規定，本次檢查發現MAH存在工作流程適用性不強和未開展內部審核或外部審核工作等問題共22項，占總問題數的24.7%。具體來說：一是藥物警戒制度及工作流程建立不完善、可操作性不強。接受本次檢查的MAH幾乎都存在藥品不良反應報告和監測工作程序不完善、可操作性不強的問題;另有部分MAH還存在部分藥物警戒制度及工作程序未建立，各部門職責不明確、工作流程不清晰，部分工作未按相關標準作業程序（standard operating procedure，SOP）要求執行等問題。二是未開展質量管理體系內部審核或外部審核。部分MAH未制定內部或外部審核SOP;部分MAH無法提供審核記錄及報告等相關材料。

2.5 報告質量方面存在的問題

藥品安全性數據由藥品不良反應個例報告組成，因此個例報告的質量是推動GVP實施的基石，而撰寫PSUR更是風險識別的基本要求。本次檢查發現，部分MAH存在未主動收集藥品安全性數據、報告上報不規范等問題共23項，占總問題數的25.8%。具體來看：一是藥品安全性信息收集途徑不全面。部分MAH未建立醫療機構、藥品經營企業、電話投訴、學術文獻等相關途徑收集藥品安全性信息。二是藥品不良反應個例報告上報不規范。本次檢查發現部分MAH上報的個例報告中存在的問題包括術語使用不規范、“三性”（嚴重性、可預期性、關聯性）判斷不合理;另外，還存在漏報、超時限上報的現象。三是PSUR上報不規范。本次檢查發現部分MAH超時遞交PSUR;部分MAH提交的PSUR內容不符合《藥品定期安全性更新報告撰寫規范》[12]要求，如報告期超過5年、未對上市后已發表研究中與藥品安全有關的信息進行匯總分析等。

2.6 評價與控制方面存在的問題

本次GVP檢查發現評價與控制方面的問題共3項，占總問題數的3.4%，相較于其他方面而言占比較低，但是對藥品安全風險的識別、評價與控制，是GVP相較于藥品不良反應監測更加強調的內容。GVP將藥品風險分為風險識別評估和風險控制2個章節，更加體現了新修訂《藥品管理法》明確的“風險管理”的立法宗旨，其實施重點在于企業風險管理思維的形成。檢查中發現MAH主要存在對現有藥品安全性數據未進行回顧評價、未實施評價和控制措施等問題。具體來說：一是部分MAH未定期對收到的病例報告進行回顧分析;二是部分MAH發現了風險信號，但未進行后續的評價與控制，未形成風險管理閉環。

3 問題原因分析及對策

針對上述GVP檢查中所發現的組織機構、人員管理、質量管理體系、報告質量、評價與控制等問題，經進一步調研分析發現，其問題可歸因于MAH領導層對企業文化、激勵處罰、應急處置和員工培訓等不重視，以及尚未建立合規有效的企業管理制度等，造成企業藥物警戒體系建設進程中諸多不規范或違規現象。

3.1 處罰力度輕導致企業管理層重視程度不夠

本次GVP檢查中所反映出的組織機構和人力資源配備等問題，源于行政處罰力度輕、企業管理者不重視的現狀。新修訂《藥品管理法》明確建立國家藥物警戒制度，其中第一百三十四條明確規定“藥品上市許可持有人未按照規定開展藥品不良反應監測或者報告疑似藥品不良反應的，責令限期改正，給予警告;逾期不改正的，責令停產停業整頓，并處十萬元以上一百萬元以下的罰款”[1]。企業藥物警戒體系的不健全，是產生藥害事件和偽劣藥品的根源，僅僅依靠行政處罰手段遠遠不足以起到警示和促合規作用。對比2011年《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[2]中“處5 000元以上3萬元以下的罰款，嚴重者可對相應藥品不予再注冊”的行政處罰規定，雖提高了罰款金額，但總體來說經濟處罰數額也不大，不能引起企業管理層的足夠重視。此外，當前部分MAH僅僅滿足于成立藥物警戒機構、配備人員、制定制度，而不注重GVP質量管理體系是否能有效運轉，忽視了藥物警戒人員資質、制度程序和經費支持等。因此，需要進一步加大處罰力度，提升MAH對藥物警戒工作的重視程度，落實其藥物警戒主體責任。

3.2 問題處理和風險管控機制不明確

GVP體現了藥品全生命周期監管的理念，凸顯了建立藥品安全委員會的重要作用。本次GVP檢查發現，超過半數的MAH都未能建立清晰明確的藥品安全問題處理機制，這源于部分MAH未建立藥品安全委員會或由于運行機制不暢導致其未起到實質性作用。2015年《藥品不良反應報告和監測檢查指南（試行）》提出建立清晰明確的藥品安全問題處理機制，例如建立藥品安全委員會以推動藥品不良反應監測體系建設[10]。而GVP更加明確地規定了MAH應當建立藥品安全委員會，同時規定了其職責、成員組成范圍，并規定藥品安全委員會是負責與藥物警戒有關重大事項決策的重要組織。因此，在藥物警戒體系的搭建過程中，管理者重視和企業質量管理頂層設計顯得尤為重要，藥品安全委員會的組織力將成為藥物警戒工作和政府GVP體系檢查的保障。各MAH應根據自身特點形成具有本企業特色的管理模式，設立合理的組織架構并確保其高效運轉。在藥品安全風險管控方面，雖然在本次檢查過程中發現的評價與控制方面問題項較少，但原因是目前對信號監測及風險管理的工作尚在起步階段。而英國藥品和保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）在GVP檢查中發現風險管理和持續安全性評估部分的問題項數量位列第2、3位，僅次于質量管理體系[13]。因此，相信未來根據GVP的要求，風險的識別、評估和控制將會是藥物警戒工作的重頭戲，MAH的風險意識、工作方法和分析技術也需要相應提升。

3.3 質量管理體系文件不完善

GVP質量管理體系，是MAH藥物警戒體系有效運行的基礎。GVP規定MAH應當建立藥物警戒體系以體現藥品全生命周期監管的理念，應當制定藥物警戒質量目標，建立質量保證系統，并應當以防控風險為目的將藥物警戒的關鍵活動納入質量保證系統中，制定并適時更新藥物警戒質量控制指標。實際檢查發現，接受檢查的MAH幾乎都存在藥物警戒工作程序不完善、可操作性不強的問題。經深度調研和訪談發現，造成這一問題的原因是由于MAH未能制定合理合規的質量控制指標，或者指標的細化程度及可執行程度不高，且未開展內部審核和外部審核工作，不能及時發現問題。MHRA在GVP檢查中發現與質量管理體系相關的問題項占比最高[13]。因此，要完善藥物警戒質量管理體系，MAH應保持常學常新的態度和作風，不斷遵照新出臺的法律法規及時完善現有體系文件，運用計劃-實施-檢查-行動循環法推進GVP合規管理，提高企業員工參與度，共同完成GVP質量體系的制修訂。

3.4 人員培訓工作不到位

藥物警戒培訓不全面、不到位，是造成MAH出現問題的重要原因之一。GVP要求藥物警戒負責人應當熟悉我國藥物警戒相關法律法規和技術指導原則，具備藥物警戒管理工作的知識和技能;企業則要成立藥物警戒部門并配備適當資質的專職人員;專職人員應當具有醫學、藥學、流行病學或相關專業知識，接受過與藥物警戒相關的培訓等。而實際在本次GVP檢查時，通過與藥物警戒負責人和工作人員的深度溝通后發現，報告上報不規范等報告質量問題是由于工作人員對法規不熟悉造成的，企業藥物警戒體系中普遍存在藥物警戒制度互相矛盾、工作流程不清晰等問題。因此，做好人員藥物警戒培訓和繼續教育迫在眉睫。

GVP規定了藥物警戒工作人員須具備相應專業背景的要求，實則強調了專業人員的重要地位，同時專業人員也是MAH建立起合規的藥物警戒質量管理體系的根本保障。首先，由相關專業背景的人員來從事這項工作能夠更快上手，并更好地履行MAH主體責任。其次，要發揮MAH的主觀能動性，就要加強藥物警戒部門人員及其他相關人員培訓，制訂有針對性的培訓計劃，并融入企業GVP關鍵指標中去。再者，MAH可以借助專業的第三方機構（如行業協會）知識平臺，針對在藥物警戒工作開展中遇到的痛點、難點逐一突破，對MAH進行專業化、個性化輔導。

3.5 加大政策引導和宣貫力度

江丹娜等[14]認為構建集團化的藥物警戒體系有利于集團公司實現資源利用最大化，集團公司可結合自身情況考慮建立集團化藥物警戒體系。而在MAH屬性的關系圖中可以看到（圖1、圖2），本次檢查中發現問題項最多的2家MAH均為集團公司的小型子公司，表明部分企業集團化管理模式存在疏漏，因此推進集團內資源調配和優勢整合勢在必行。另有部分MAH存在的問題涉及全部4大類別的問題，而這類MAH則代表著一批非集團化的內資中小型企業在落實GVP的過程中遇到了更大困難，也意味著他們更加需要政府部門加大政策引導和宣貫力度，同時成立如行業協會的企業藥物警戒專業委員會等社會團體以幫助他們順利實施GVP。

當前，國家藥品監管部門和藥物警戒科研機構也在借鑒歐美等發達國家的工作經驗和思路，推動國際人用藥品注冊技術協調會指導原則的轉化適用工作，探索適合我國國情的GVP工作要求，促進我國藥物警戒體系的建立健全[15-17]。在當前GVP已發布但尚未正式實施（筆者成文時）的過渡階段，搭建體系是MAH要執行的首要任務[5]。越來越多的MAH獨立設置藥物警戒部門、配備專業的藥物警戒工作人員、完善藥物警戒質量管理體系，落實新修訂的《藥品管理法》中“全程管控、風險管理”的立法宗旨。然而，各省市對MAH開展藥物警戒專項檢查仍處于摸索階段，本文的分析尚不能全面反映全國范圍內MAH開展藥物警戒工作的實際情況。隨著GVP的出臺，MAH將逐步開始接受藥物警戒貫穿藥品全生命周期的理念[3]，逐步意識到藥物警戒工作的重要性，并根據GVP指導要求更好地開展藥物警戒相關工作;同時，GVP也將成為MAH合規管理和風險管理的基本保障。

參考文獻

[ 1 ] 全國人民代表大會.中華人民共和國藥品管理法[S]. 2019- 08-26.

[ 2 ] 衛生部.藥品不良反應報告和監測管理辦法：衛生部令81號[EB/OL].（2011-05-24）[2021-09-13]. http：//www.nhc.gov.cn/fzs/s3576/201105/ac4ab24c135a43379f2af169445- 7f65e.shtml.

[ 3 ] 彭麗麗，王丹，沈璐，等.藥物警戒的起源與發展[J].中國藥物警戒，2016，13（7）：410-413.

[ 4 ] 國家藥品監督管理局.國家藥監局關于發布《藥物警戒質量管理規范》的公告[EB/OL].（2021-05-13）[2021-09-13]. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/2021051315- 1827179.html.

[ 5 ] 王丹，王濤，夏旭東，等.《藥物警戒質量管理規范》對持有人實施藥物警戒制度的啟示[J].醫藥導報，2021，40（10）：1303-1306.

[ 6 ] 沈夢秋，李明，馬丹華，等. 2016年江蘇省藥品不良反應報告和監測檢查缺陷分析[J].藥學與臨床研究，2017，25（6）：553-556.

[ 7 ] 桑媛，吳世福，路長飛，等.檢查視角下生產企業藥品不良反應報告與監測的問題及思考[J].中國藥物警戒，2019，16（4）：215-218.

[ 8 ] 國家藥品監督管理局.國家藥監局關于印發《藥品檢查管理辦法（試行）》的通知：國藥監藥管〔2021〕31號[EB/OL].（2021-05-28）[2021-12-12]. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20210528171603115.html.

[ 9 ] 國家藥品監督管理局綜合司. 國家藥監局綜合司公開征求《藥物警戒檢查指導原則（征求意見稿）》意見[EB/OL].（2021-12-01）[2021-12-12]. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/ zhqyj/zhqyjyp/20211201171032177.html.

[10] 國家食品藥品監管總局.食品藥品監管總局關于印發藥品不良反應報告和監測檢查指南（試行）的通知：食藥監藥化監〔2015〕78號[EB/OL].（2015-07-02）[2021-09-13].https：//www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20150702120001584.html.

[11] 工業和信息化部，國家統計局，國家發展和改革委員會，等.關于印發中小企業劃型標準規定的通知：工信部聯企業〔2011〕300號[EB/OL].（2011-07-04）[2021-12-12].http：//www.gov.cn/zwgk/2011-07/04/content_1898747.htm.

[12] 國家食品藥品監督管理局.國家食品藥品監督管理局關于印發藥品定期安全性更新報告撰寫規范的通知：國食藥監安〔2012〕264號[EB/OL].（2012-09-06）[2021-09-13].https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20120- 906145901535.html.

[13] MHRA. Pharmacovigilance inspection metrics report：April 2020-March 2021[EB/OL].（2021-12-16）[2021-12- 29].https：//assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1041812/MHRA_GPvP_Inspection_metrics_2020-21.pdf.

[14] 江丹娜，賴文健，趙希平，等.藥物警戒制度下制藥集團公司建立藥物警戒體系的思考[J].中國藥物警戒，2021，18（6）：504-506，513.

[15] 王濤，王丹，董鐸，等.美國藥物警戒體系淺析及對我國的啟示[J].醫藥導報，2017，36（4）：361-365.

[16] 吳文奇.我國藥品不良反應監測管理模式研究[D].南京：東南大學，2015.

[17] 楊悅.我國藥物警戒制度實施與ICH藥物警戒指導原則轉化適用[J]. 中國藥物警戒，2020，17（2）：65-71.

（收稿日期：2021-09-14 修回日期：2022-01-20）

（編輯：劉明偉）