白蛋白結合型紫杉醇聯合奈達鉑誘導化療對局部晚期鼻咽癌的影響

王峰 王穎 龍斌 舒小鐳 李叢 李曉宇

中圖分類號 R739.63;R969.4;R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）05-0617-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.05.18

摘 要 目的 觀察白蛋白結合型紫杉醇聯合奈達鉑誘導化療后再行同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床效果和安全性。方法? 回顧性分析我院2017年8月-2018年7月接受白蛋白結合型紫杉醇聯合奈達鉑誘導化療的局部晚期鼻咽癌（Ⅲ/Ⅳa期）患者臨床資料（觀察組，45例），采用傾向性評分匹配同期完成多西他賽聯合順鉑及氟尿嘧啶方案誘導化療的局部晚期鼻咽癌患者（對照組，45例）。誘導化療后兩組患者均采用調強放射治療，觀察組采用奈達鉑同步化療，對照組采用順鉑同步化療。對兩組患者的臨床效果和不良反應發生情況進行比較。結果 所有患者均完成治療及3年隨訪。誘導化療后及同步放化療1、3個月后，兩組患者的近期療效比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;兩組患者的3年局部腫瘤控制率和3年無遠處轉移生存率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。觀察組患者的白細胞減少（3級及以上）發生率顯著低于對照組，周圍神經毒性發生率顯著高于對照組（P<0.05）;觀察組患者血小板減少（2級及以上）、皮疹、嘔吐（2級及以上）等發生率較對照組低，但差異無統計學意義（P>0.05）;兩組患者其他不良反應發生率相差不大，組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論 白蛋白結合型紫杉醇聯合奈達鉑誘導化療后再行同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的療效確切且不良反應可耐受。

關鍵詞 白蛋白結合型紫杉醇;奈達鉑;局部晚期鼻咽癌;誘導化療;同步放化療;療效;安全性

Effects of albumin-bound paclitaxel combined with nedaplatin inductive chemotherapy on loco-regionally advanced nasopharyngeal carcinoma

WANG Feng，WANG Ying，LONG Bin，SHU Xiaolei，LI Cong，LI Xiaoyu（Cancer Radiotherapy Center， Chongqing University Cancer Hospital， Chongqing 400030， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To observe the clinical efficacy and safety of albumin-bound paclitaxel combined with nedaplatin inductive chemotherapy followed by concurrent radiochemotherapy in the treatment of loco-regionally advanced nasopharyngeal carcinoma. METHODS The clinical data of 45 patients （observation group） with loco-regionally advanced nasopharyngeal carcinoma （Ⅲ/Ⅳa stage） who received albumin-bound paclitaxel combined with nedaplatin inductive chemotherapy in our hospital from August 2017 to July 2018 were retrospectively analyzed. Propensity score was used to match 45 patients （control group） with loco-regionally advanced nasopharyngeal carcinoma who received docetaxel combined with cisplatin and fluorouracil inductive chemotherapy. After inductive chemotherapy， both groups received intensity-modulated radiochemotherapy （IMRT）; observation group was additionally given concurrent nedaplatin chemotherapy， and control groups was given concurrent cisplatin chemotherapy. Clinical efficacy and the incidence of ADR were compared between 2 groups. RESULTS All patients completed treatment and 3-year follow-up. After inductive chemotherapy and 1， 3 months after concurrent radiochemotherapy， there was no statistical significance in short-term response between 2 groups （P>0.05）. There was no significantly difference in 3-years local control rate and 3-years free from distant metastasis between 2 groups （P>0.05）. The incidences of leucopenia （grade 3 or above） in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the incidence of peripheral neuropathy in observation group was higher than that in control group （P<0.05）. The incidences of thrombocytopenia （grade 2 or above）， rash and vomiting （grade 2 or above） in the observation group were lower than those in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of other ADR between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS Albumin-bound paclitaxel combined with nedaplatin inductive chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy in the treatment of loco-regionally advanced nasopharyngeal carcinoma is effective and tolerable.

KEYWORDS? ?albumin-bound paclitaxel; nedaplatin; loco-regionally advanced nasopharyngeal carcinoma; inductive chemotherapy; concurrent chemoradiotherapy; efficacy; safety

我國鼻咽癌患者占全球鼻咽癌患者數量近一半，主要發病區域集中在華南地區[1]。近年來，隨著醫學技術的發展和進步，鼻咽癌患者的總體生存率大幅度提升，目前其5年生存率可達到80%以上[2]。放射治療是鼻咽癌最主要的治療方式之一，對于局部晚期鼻咽癌，誘導化療聯合同步放化療可帶來更多獲益[3-5]。紫杉類藥物（如多西他賽等）為常用誘導化療藥物，但因其難溶于水，常需要助溶劑，因而限制了該類藥物療效，且增加了毒性和預處理難度。白蛋白結合型紫杉醇是以紫杉醇為核心藥物、以人血白蛋白作為藥物載體的新一代紫杉類藥物，因其載體無毒且可以直接分布于腫瘤細胞，故而擁有更高的紫杉醇藥物暴露濃度、更好的腫瘤/正常組織選擇性、更少的藥物相關不良反應[6]。同時，在乳腺癌、肺癌、胰腺癌等以紫杉類藥物為基礎化療方案的實體腫瘤治療中，大量臨床試驗證實白蛋白結合型紫杉醇較傳統紫杉醇顯示出更好的療效[7-9]。1項針對局部晚期鼻咽癌患者的Ⅱ期臨床研究顯示，誘導化療方案采用白蛋白結合型紫杉醇和順鉑，其后行同步放化療，療效較好且不良反應可控[10]。本研究回顧性分析了白蛋白結合型紫杉醇聯合奈達鉑誘導化療后再行同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床效果和安全性，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

回顧性分析我院2017年8月-2018年7月接受白蛋白結合型紫杉醇聯合奈達鉑誘導化療的局部晚期鼻咽癌Ⅲ/Ⅳa期[根據美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版TNM分期系統進行分期]患者的臨床資料（觀察組，45例），采用傾向性評分匹配同期完成多西他賽聯合順鉑及氟尿嘧啶方案誘導化療的局部晚期鼻咽癌患者（對照組，45例）。兩組患者的年齡、性別、卡氏（Karnofsky，KPS）評分等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性（表1）。本研究方案及免除知情同意申請均經我院倫理委員會審查通過（倫理編號CZLS2021208-A）。

1.2 治療方案

1.2.1 誘導化療方案 （1）觀察組患者采用注射用紫杉醇（白蛋白結合型）（美國Celgene Corporation，注冊證號H20130650，規格100 mg）260 mg/m2，第1天+注射用奈達鉑（江蘇奧賽康藥業有限公司，國藥準字H20064294，規格10 mg）80 mg/m2，第 1 天。每21 d為1個周期，連續3個周期。（2）對照組患者采用多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20020543，規格0.5 mL ∶ 20 mg）60 mg/m2，第1天+順鉑注射液（云南植物藥業有限公司，國藥準字H53021740，規格2 mL ∶ 10 mg）60 mg/m2，第1天+5-氟尿嘧啶（海南卓泰制藥有限公司，國藥準字H20051626，規格0.25 g）600 mg/m2，第1～5天。每21 d為1個周期，連續3個周期。

1.2.2 同步放化療方案 所有患者均在完成3個誘導化療周期后進行調強放射治療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT），采用磁共振成像-CT融合圖像進行靶區勾畫。IMRT的靶體積設為腫瘤靶體積（包括鼻咽部原發腫瘤及頸部淋巴結）、高危臨床靶體積和中危臨床靶體積。各靶區的計劃靶體積（planning target volume，PTV）處方劑量分別為：鼻咽部原發腫瘤及頸部淋巴結70.4 Gy，高危臨床靶體積60.8 Gy，中危臨床靶體積54.4 Gy，分割次數為32次，每天1次，每周5 d，連續7周[11]。PTV接受>110%處方劑量的體積<20%，接受<93%處方劑量的體積<3%;PTV以外的任何地方均不能出現>110%的處方劑量[11]。治療計劃的評價包括劑量體積直方圖和各斷面的等劑量曲線。治療計劃經醫師確認且劑量驗證合格后方可實施治療。觀察組患者采用奈達鉑100 mg/m2，第1、22天同步化療;對照組患者采用順鉑100 mg/m2，第1、22天同步化療。

1.3 療效評價標準

所有患者在治療前進行影像學基線評估;誘導化療后和同步放化療1、3個月后進行臨床查體、鼻咽鏡、鼻咽部+頸部磁共振等檢查，評價腫瘤消退情況。近期療效采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版進行評價[12]，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progression disease，PD）4個等級。CR指所有靶病灶完全消失（淋巴結短徑縮小至<10 mm），維持4周以上;PR指所有可測量靶病灶的直徑總和較基線時減少30%以上;PD指以所有可測量靶病灶直徑之和的最小值為參照（如果基線值最小就以基線值為參照）時，其直徑之和相對增加至少20%，且必須滿足直徑之和的絕對值增加至少5 mm（若出現新病灶視為PD）;SD指靶病灶減小程度沒達到PR，增加程度也沒達到PD。總緩解率=（CR例數+PR例數）/總例數×100%。遠期療效指標為局部腫瘤控制（定義為治療后病灶大小增加≤20%）率和無遠處轉移生存（定義為從診斷開始至影像學檢出遠處轉移病灶）率。

1.4 不良反應評價標準

所有患者在治療期間每周行血常規、肝腎功能、電解質、鼻咽鏡、臨床查體等，治療后3年內每3～6個月進行臨床查體、鼻咽鏡、鼻咽部+頸部磁共振等檢查，記錄并評價不良反應。不良反應包括血液學毒性和非血液學毒性兩方面：血液學毒性包含白細胞減少、血小板減少、貧血等;非血液學毒性包含消化道毒性（如嘔吐）、過敏反應（如皮疹）、周圍神經毒性、放射性口腔炎、放射性皮炎等。

化療不良反應參考國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統（common terminology criteria adverse events，CTCAE）5.0版進行評價（表2）;放射性皮炎和放射性口腔炎等放療急性不良反應參考美國腫瘤放射治療協作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）規范進行評價（表3）。

1.5 統計學方法

采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以x±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料以例數或率表示，兩組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組患者誘導化療后的近期療效比較

誘導化療3個周期后，觀察組患者的總緩解率為80.0%，對照組為77.8%，兩組間比較差異無統計學意義（P>0.05），如表4所示。

2.2 兩組患者同步放化療1、3個月后的CR情況比較

同步放化療1、3個月后，兩組患者鼻咽部原發腫瘤和頸部淋巴結的CR率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），如表5所示。

2.3 兩組患者的遠期療效比較

隨訪截止日期為2021年6月30日。至截止日期，兩組患者均無失訪病例，隨訪率為100%。共有5例患者出現復發（其中觀察組有2例頸部淋巴結復發，對照組有2例頸部淋巴結復發、1例鼻咽部復發，均為放射野內復發）;共有16例患者出現遠處轉移（觀察組9例、對照組7例）;共有6例患者死亡（兩組各有3例，其中1例為其他原因死亡，其余均為腫瘤相關原因死亡）。兩組患者的3年局部腫瘤控制率和3年無遠處轉移生存率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），如表6所示。

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

觀察組患者的白細胞減少（3級及以上）發生率顯著低于對照組，周圍神經毒性發生率顯著高于對照組（P&lt;0.05）。觀察組患者血小板減少（2級及以上）、皮疹、嘔吐（2級及以上）等發生率低于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05）;兩組患者其他不良反應發生率相差不大，組間比較差異無統計學意義（P>0.05），如表7所示。

3 討論

放療是初治非轉移鼻咽癌的治療基礎，接受單純放療的早中期鼻咽癌患者的5年生存率可高達90%[1];但對于局部晚期鼻咽癌患者，雖然IMRT技術顯著提高了局部控制率，但部分患者的無遠處轉移生存率仍不理想，這也是鼻咽癌治療失敗的主要原因[2]。目前認為誘導化療后序貫同步放化療能給局部晚期鼻咽癌患者帶來生存獲益[3-5]。誘導化療具有耐受性好、能縮小腫瘤照射體積、更好地保護腦干等重要器官、可早期根除腫瘤微轉移等優點，臨床應用廣泛。1項納入Ⅲ～Ⅳ期局部晚期鼻咽癌（排除T3N0期）患者的大型隨機對照臨床研究顯示，在同步放化療前使用3個周期改良的TPF方案（多西他賽60 mg/m2，第1天+順鉑60 mg/m2，第1天+5-氟尿嘧啶600 mg/m2，第1～5天，每21 d為1個周期）進行誘導化療，可顯著提高患者的總生存率、無遠處轉移生存率和無瘤生存率[13]。值得注意的是，基于順鉑的TPF方案存在嚴重血液學毒性和胃腸道反應，臨床使用受限。因此，尋求更佳的放化綜合治療方案以提高局部晚期鼻咽癌患者生存率是目前研究的熱點。

白蛋白結合型紫杉醇采用納米技術使疏水性紫杉醇與白蛋白結合，不需使用有毒增溶劑來增加水溶性，利用白蛋白天然的獨特轉運機制，使得紫杉醇更多地分布于腫瘤組織，從而得到更高的藥物濃度[14]。Huang等[15]開展的1項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗比較了白蛋白結合型紫杉醇單周（100 mg/m2，第1、8、15天，每3周1次）、雙周（140 mg/m2，第1、8天，每3周1次）和三周（260 mg/m2，第1天，每3周1次）方案的臨床療效及安全性差異，結果顯示3種方案的臨床療效和安全性均無明顯差異，提示鼻咽癌患者使用白蛋白結合型紫杉醇安全、可靠。1項回顧性研究顯示，白蛋白結合型紫杉醇聯合奈達鉑在復發轉移鼻咽癌治療中顯示出一定療效[16]。Ke等[10]開展的1項Ⅱ期臨床試驗顯示，對于Ⅲ～Ⅳb期鼻咽癌患者，誘導化療方案采用白蛋白結合型紫杉醇（260 mg/m2）+順鉑（80 mg/m2），其后行同步放化療，具有較好的療效且不良反應可控。基于鼻咽癌發病部位獨特的解剖結構及其對放療的高度敏感性，以順鉑為基礎的同步放化療是目前局部晚期鼻咽癌最主要的治療手段。奈達鉑作為第二代鉑類衍生物，與順鉑具有相似的抗腫瘤活性，且較順鉑的消化道毒性更低、患者耐受性更好。Tang等[17]開展的1項Ⅲ期臨床研究在Ⅱ～Ⅳb期鼻咽癌患者中對比了奈達鉑與順鉑同步放化療的療效，結果顯示，兩組患者的2年無進展生存率無明顯差異。但在該研究設計中存在一些不足——患者接受治療時單獨進行同步放化療，而未進行誘導化療相關研究。Zhan等[18]探討多西他賽聯合5-氟尿嘧啶、奈達鉑誘導化療后再聯合奈達鉑同步放化療對局部晚期鼻咽癌的臨床價值，并與順鉑組進行對比，發現兩組患者的總生存期、無進展生存期、無遠處轉移生存率和局部無復發生存率差異均無統計學意義（P>0.05）。本研究結果表明，白蛋白結合型紫杉醇聯合奈達鉑誘導化療再聯合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌與前述研究具有相似的臨床效果，兩組患者3年局部腫瘤控制率和3年無遠處轉移生存率的差異均無統計學意義（P>0.05）。

目前針對局部晚期鼻咽癌常用的誘導化療方案包括TPF（多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶）、TP（多西他賽+順鉑）、GP（吉西他濱+順鉑）等。其中，TPF/TP方案中的多西他賽需要大劑量地塞米松預處理，可能會提高糖尿病、胃潰瘍患者高血糖、潰瘍出血等的發生率，且血液學毒性較大，影響其誘導化療效果[19]。中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）發布的《2021CSCO鼻咽癌診療指南》推薦順鉑在同步放化療中的劑量為100 mg/m2（3周）或40 mg/m2（每周），劑量較高，且其不良反應如消化道毒性、腎毒性、耳毒性等較為明顯，不適合年齡較大、功能狀態評價較差、腎功能不全等患者使用。Tang等[17]開展的臨床研究顯示，在嚴重毒副反應（3～4級）方面，順鉑組患者嘔吐、惡心、厭食的發生率均顯著高于奈達鉑組（P<0.05）;奈達鉑組患者血小板減少的發生率高于順鉑組，但差異無統計學意義（P>0.05）;除過敏反應和皮疹外，其他毒副反應包括便秘、呃逆、耳毒性及腎毒性等的發生率在順鉑組均不同程度地高于奈達鉑組。Zhan等[18]研究發現，奈達鉑組較順鉑組患者發生3～4級嘔吐的頻率明顯更高。本研究結果顯示，使用白蛋白結合型紫杉醇的觀察組患者無需氟尿嘧啶持續泵入，無需使用地塞米松預處理，3級及以上白細胞減少發生率顯著低于對照組（P<0.05）;其血小板減少、嘔吐、皮疹等發生率較對照組低，但差異無統計學意義（P>0.05）;兩組患者貧血、放射性口腔炎、放射性皮炎等發生率無明顯差異。值得注意的是，觀察組患者周圍神經毒性的發生率明顯高于對照組（P<0.05），但均為1～2級周圍神經病變。紫杉醇類藥物相關周圍神經毒性的發病機制尚未完全清楚，已知微管結構紊亂、神經元和非神經元的線粒體受損傷均與周圍神經毒性的發生密切相關;藥物的溶劑、劑量和用法等也會影響周圍神經毒性的嚴重程度;此外，白蛋白結合型紫杉醇使用劑量增大、輸注時間加快在增加療效的同時也可能增加周圍神經毒性的發生[20]。

綜上所述，局部晚期鼻咽癌優選治療方案為誘導化療后同步放化療，但常用誘導化療方案（TPF、TP、GP等）的不良反應較高（尤其是消化道毒性和骨髓抑制），患者完成率和依從性不高，且影響后續同期放化療。白蛋白結合型紫杉醇聯合奈達鉑誘導化療后同步放化療可作為局部晚期鼻咽癌的一種治療方案，臨床療效確切且不良反應可耐受。但考慮本研究為回顧性研究，觀察樣本數量有限、隨訪時間較短，可能存在數據偏倚，因而仍需要大量前瞻性臨床試驗驗證。

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（收稿日期：2021-08-15 修回日期：2022-02-10）

（編輯：胡曉霖）

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