基于“肝腎同源”理論探討肝腎不足型非酒精性脂肪性肝病的治療*

陳 萍，婁 靜

(1.開封市中心醫院，河南 開封 475000； 2.河南省中西醫結合醫院，河南 鄭州 450004)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)已是全球常見的慢性肝病[1]。隨著生活方式的改變和社會人口的老齡化，全球患病率逐漸上升。研究顯示，全球患病率為25.24%，其中南美和中東的患病率最高，非洲患病率最低[2]，而我國患病率達30%[3]。估計至2030年，50～59歲的患病人數將超過總患病人數的20%[4]。該病起病隱匿，初期無癥狀或者癥狀輕微，部分患者僅表現出乏力、右上腹輕度不適、肝區隱痛等，因癥狀不明顯，多在常規體檢時因肝功能異常而被發現[5]。目前，NAFLD已成為我國第一大慢性肝病和健康體檢時肝臟生化指標異常的首要原因[6]。因其發病機制較為復雜，至今仍無特效西藥和公認的標準化治療方案，故臨床治療較為棘手，若不盡早干預，可能會發展為肝硬化、肝功能衰竭和肝細胞癌而導致死亡[7]。中醫在治療肝腎不足型NAFLD取得了良好效果。基于此，遵循中醫整體觀念，從中醫學“肝腎同源”理論出發，采用辨證論治的診療思維為臨床治療肝腎不足型NAFLD提供理論指導。

1 “肝腎同源”理論淵源

肝屬東方甲乙木，為陰中之陽臟；腎屬北方壬癸水，為陰中之陰臟。《素問·五運行大論篇》云：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生腎，腎生骨髓，髓生肝。”這里的“髓生肝”即為“腎生肝”“水生木”之意，指出了肝腎兩臟之間關系密切，體現了中醫學的整體觀念，為臨床運用“補腎生髓成肝”治療肝病提供了理論基礎。金元時期，李東垣在《內外傷辨惑論》中曰：“自古腎肝之病同一治，以其遞相維持也。”對“肝腎同源”理論進一步闡發和總結，首次提出了“肝腎同治”的見解。至明代，李中梓《醫宗必讀》曰：“東方之木，無虛不可補，補腎即所以補肝；北方之水，無實不可瀉，瀉肝即所以瀉腎。”明確提出了“肝腎同治”的學術思想，標志著“肝腎同源”理論體系正式形成。清代，《張氏醫通·諸血門》載有“氣不耗，歸精于腎而為精，精不泄，歸精于肝而化清血”。指出肝血為腎精所化生，腎精充足，肝才能血充氣暢，疏泄條達，正所謂母子相生，精血同源。精血同源于水谷精微，肝血腎精榮則俱榮，損則俱損，故把“肝腎同源”稱為“乙癸同源”“精血同源”。

1.1 肝腎精血互化

《靈樞·本神》云：“肝藏血。”說明肝內只有儲藏充足的血液才能化生和濡養肝氣，維護肝氣的沖和條達，保證疏泄功能的正常發揮。《黃帝內經》曰：“腎藏精，肝藏血，精聚為髓，精髓化生為血。”即腎有貯存、封藏精氣之功能，腎精可化生肝血，肝血可化生腎精，肝腎精血互生互化。《壽世傳真》曰：“人身液化為血，血化為精。”精氣歸于腎則生精，歸于肝則化血，故肝腎之陰相互滋養，精血之間相互滋生和轉化，共同維持機體平衡。

1.2 肝腎藏瀉互用，陰陽互資互制

肝主疏泄，腎主封藏。《素問·藏氣法時論篇》曰：“肝病者，兩脅下痛引少腹。”《素問·六節藏象論篇》曰：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也。”石壽棠撰《醫原》云：“腎中真陰之氣……以養肝木，則木氣敷榮，血充而氣暢矣。”腎陰充盛則上滋肝木，肝陰得到充養則下藏于腎，使腎陰旺盛，腎氣閉藏，開合有度。腎主封藏功能正常，可制約肝之疏泄太過，助其疏泄不及。腎精依賴肝血的補充，肝血依賴腎精的滋養，共同制約肝陽升發太過，同時腎陽又資助肝陽，以防肝脈過寒。總之，肝腎之間相互為用，共同維持肝腎之間的陰陽協調平衡。

2 肝腎不足型NAFLD的中醫病因病機

NAFLD屬中醫學“肝癖”“脅痛”范疇，其臨床表現以一側或兩側脅肋部疼痛為主癥。巢元方《諸病源候論》曰：“癖者，謂僻側在于兩脅之間。”《太平圣惠方》曰：“癖者，側在兩肋間，有時而僻，故曰癖。”沈金鰲《雜病源流犀燭》曰：“癖者，匿也，潛匿兩肋之間，尋摸不見，有時而痛，始覺有物。”《醫學傳燈·積聚癥瘕痃僻痞塊》曰：“僻者，隱在兩脅之間，時痛時止，故名曰癖。”嚴用和《濟生方·脅痛評治》曰：“夫脅痛之病……攻于左，則左脅痛，攻于右，則右脅痛，移逆兩脅，則兩脅俱痛。”張景岳《景岳全書》曰：“內傷虛損，脅肋疼痛者，凡房勞過度，腎虛羸弱之人，多有胸脅間隱隱作痛，此肝腎精虛，不能化氣，氣虛不能生血而然。”《金匱翼·脅痛統論》曰：“肝虛者，肝陰虛也。陰虛則脈絀急，肝之脈貫膈布脅肋，陰血燥則經脈失養而痛。”歷代醫家指出了肝癖的病因病機為素體虛弱，久病耗傷；或者房勞過度，精血虧虛。該病病機為肝病日久，邪必損正，肝陰不足，久而及腎，致腎陰虧虛；或腎陰不足，水不涵木，最終導致肝腎不足，精虧血少，血不養脈，脈絡失養，不榮則痛而致脅肋間隱隱作痛；病位在肝，與腎臟密切相關，肝腎不足、肝絡失養、不榮則痛是其基本病機，而肝腎不足是肝癖發生發展的內在病機。中醫學認為，精血充盛是維持生命活動的重要基礎，只有精充血足，肝脈得養，脅肋部隱隱作痛等癥狀才能改善。因此，滋腎柔肝，肝腎同治，促使肝腎之間達到平衡狀態。

3 肝腎不足型NAFLD形成機制的現代研究

肝腎不足型NAFLD發病機制較為復雜，具體的發病機制仍尚待探索。胰島素抵抗導致的肝脂肪變性是“一次打擊”學說，在氧化應激和脂質過氧化反應等作用下肝細胞發生損傷為“二次打擊”學說，在“二次打擊”學說基礎上又提出了“多重打擊”學說。目前“多重打擊”學說為NAFLD的發病機制提供了更有說服力的解釋，該學說包括線粒體功能異常、內質網應激、腸道菌群失調、自噬、脂毒性、炎性細胞因子的聚集等多重打擊因素。相關研究[8]顯示，線粒體功能異常引起肝細胞代謝功能異常，導致三磷酸腺苷生成不足、活性氧(ROS)過度生成，引起肝細胞內質網應激，加劇肝細胞損傷，促進NAFLD的進展。腸道菌群失調已被視為NAFLD的關鍵因素，腸道屏障的破壞可導致細菌及其代謝產物的易位和免疫系統異常活化，引發肝臟炎癥和損傷[9]。在NAFLD后期，自噬被過度激活，導致肝細胞損傷進一步加重[10]。肝細胞脂毒性物質能夠激活氧化應激、內質網應激、細胞死亡、炎癥，當肝細胞中脂毒性物質水平超過肝細胞的轉化及運輸的能力時，肝細胞損傷更重，病情進一步惡化。NAFLD是種類多且較復雜的多種打擊因素之間相互協同又相互疊加的病理反應，而這種病理反應最終導致該病的發生和發展。近年來，隨著NAFLD的發生率逐年升高，給人們的健康帶來嚴重危害，因其發病機制復雜，長期效果尚有待進一步臨床研究證實[11]。深入了解NAFLD的致病機制，尋求有效的治療靶點至關重要[12]。

4 基于肝腎同源理論治療肝腎不足型NAFLD

4.1 采用滋腎柔肝法治療肝腎不足型NAFLD

依據“肝腎同源”理論，結合肝木和腎水的生理特性進行辨證論治。肝體陰而用陽。肝藏血，以血為體，血屬陰，肝體為陰，且喜柔潤，化生陰血以濡養肝氣，維護肝氣充沛，使肝體柔和。腎藏精而喜潤惡燥，燥勝則傷津，易使腎之陰津虧耗，而腎陰為臟腑陰液之本，腎陰充足則肝臟得以滋潤。對于肝腎不足型NAFLD的治療應在養陰益腎基礎上輔以柔肝藥物。此和潘氏[13]治肝觀點一致，依據前人“腎不可瀉，肝不可補”的臨證之誡，應以滋腎柔肝、肝腎同治為基本法則，固護肝陰以利肝體而不用伐肝的藥物治療，否則會引起愈疏愈虛。歷代醫家在肝腎同源、精血同源理論指導下運用滋腎柔肝、肝腎同治之法治療肝腎不足型NAFLD，臨床療效獨特。

4.1.1 采用中醫藥治療肝腎不足型NAFLD

六味地黃丸治療肝腎不足型NAFLD效果良好。此方出自錢乙的《小兒藥證直訣》，由金匱腎氣丸化裁而來，《正體類要》正式更名為六味地黃丸。全曉紅等[14]通過研究發現六味地黃丸能有效改善NAFLD大鼠肝功能，對肝細胞具有保護作用，通過改善超氧化物歧化酶、丙二醛、甘油三酯(TG)和總膽固醇(TC)水平治療NAFLD。六味地黃丸方由熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉6味藥物組成。方中熟地黃為君藥，填精益髓，滋補陰精；臣藥山茱萸補益肝腎，山藥補腎固精；君臣相配，重在滋補肝腎。佐以茯苓、澤瀉、牡丹皮，寓瀉于補，助腎主水之用。諸藥合用，滋腎柔肝，肝腎同治。陳瑜[15]在常規治療的基礎上加服六味地黃丸治療NAFLD，能顯著增強調血脂作用，控制炎癥反應，穩定和改善肝臟生理學和形態學指標，促進肝功能的恢復。吳耀南繼承前人經驗，結合臨床實踐，對于肝腎不足型NAFLD患者給予六味地黃丸加減治療，患者脅肋隱痛等癥狀改善，脂肪肝由中度變為輕度，肝、腎功能及血脂均恢復正常[16]。依據肝腎同源理論，肝腎精血同源相生，肝病日久，精血衰弱，腎臟運化功能受到影響，故肝功能異常，腎功能也會出現不同程度的變化[16]。李卓家等[17]通過研究發現，肝腎不足型NAFLD患者的TC、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平顯著高于其他各組，其上升與肝腎不足密切相關。故臨床上肝腎不足NAFLD運用六味地黃丸肝腎同治，在改善臨床癥狀和肝功能同時，亦能改善腎功能和血脂。

近年來，一貫煎運用于肝腎不足型NAFLD的研究逐漸增多，該方出自魏玉璜的《續名醫類案》，由生地黃、枸杞子、當歸、川楝子、北沙參和麥冬組成。方中生地黃、枸杞子相配滋養肝腎之陰以涵養肝木，當歸補血養肝，川楝子涵養肝陰，4藥相合，補肝之體，適肝之用；配伍沙參旨在清金制木；配伍麥冬旨在培土榮木。諸藥合用，肝陰得養，腎陰得充，肝氣自平，脅肋隱痛等癥狀自愈。鄭嘉琦等[18]研究顯示，一貫煎對肝腎不足型NAFLD療效確切，主要是有效藥物成分能通過調控機體多種信號通路多環節、多靶點使藥物發揮作用，促使疾病盡快向愈發展。楊斯皓等[19]研究顯示，在對照組用藥基礎上給予一貫煎和六味地黃湯加減治療2型糖尿病合并NAFLD，能夠明顯提高臨床療效，調節血糖、血脂，改善肝功能和血管內皮功能，安全性好。一貫煎偏滋補肝陰，六味地黃丸偏滋補腎陰，兩方合用相得益彰。

4.1.2 采用中醫外治法治療肝腎不足型NAFLD

目前，運用穴位敷貼、耳穴壓豆、針灸、穴位埋線等中醫外治法治療肝腎不足型NAFLD已取得良好效果。中醫外治法是中醫獨特的治療方法，始于《黃帝內經》，成形于仲景，發展于師機。吳師機《理瀹駢文》曰：“外治之理即內治之理，外治之藥即內治之藥，所異者法耳。”在中醫整體觀指導下，藥物等透過肌膚、孔竅等深入腠理、臟腑，再通過經絡直接作用于局部病變部位或全身，使機體達到平衡狀態。

穴位貼敷法是以中醫經絡學說為依據，通過穴位刺激及藥物透皮吸收作用治療疾病的方法[20]，既有穴位刺激的作用，又能使藥物的有效成分通過皮膚組織吸收。穴位敷貼方法簡便安全，無痛苦，同時能夠保持較長的作用時間[21]。因此，對于起病慢、缺乏特異性癥狀、發病隱蔽的肝腎不足型NAFLD患者最為適宜。清代名醫徐靈胎曾謂：“用膏貼之，閉塞其氣，藥性從毛孔而入其腠理，通經貫絡，或提而出之，或攻而散之，較之服藥尤有力，此至妙之法也。”將滋腎柔肝的中藥敷貼于患者的肝俞、腎俞、三陰交等穴位上，通過經絡的貫通運行，聯絡肝腎，溝通表里，使藥物借助穴位刺激、滲透吸收，通過經絡傳導來調整肝腎不足之經氣。李曉華等[20]采用中藥聯合穴位貼敷治療NAFLD，結果顯示該法可改善患者肝功能及血脂水平，抑制炎癥。

近年來，耳穴壓豆法治療肝腎不足型NAFLD效果明顯。將壓豆貼于耳部肝、腎區域敏感壓痛點或結節上，通過按、揉、捏等手法刺激，疏通經絡，使肝腎處于平衡狀態。朱震亨《丹溪心法》曰：“蓋十二經脈，上絡于耳。”耳為諸宗脈之所附。孔杜娟等[22]研究顯示，用耳穴壓豆聯合阿托伐他汀治療NAFLD療效確切，能夠改善肝功能，降低血脂水平。針灸療法作為中醫學的重要分支，具有改善肝臟脂質代謝和肝臟炎癥的作用，其多靶點、多方位、針對性強的優勢日益突出[23]。趙閆等[24]對815例NAFLD患者進行了meta分析，結果顯示，試驗組與對照組在臨床總有效率、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、TG、TC水平方面差異具有統計學意義(P<0.05)，表明針刺結合藥物治療NAFLD療效明顯優于單純藥物。

穴位埋線法是針灸療法的延伸，目前，此方法用于治療肝腎不足型NAFLD療效良好，有普通針刺的作用效果，又有針刺“靜以留之”的長期作用。在選定的肝、腎穴位處埋入高分子可吸收性外科縫線，使產生溫和而持續的刺激，以促使肝腎之間平衡。李永豐等[25]的研究顯示，穴位埋線治療能有效改善患者臨床癥狀，降低ALT、AST、TC和TG的水平。

4.2 運用西醫學治療肝腎不足型NAFLD

生活方式干預法、保肝護肝等治療方法同樣可以用于肝腎不足型NAFLD的治療。

4.2.1 采用生活方式干預法治療肝腎不足型NAFLD

生活方式干預法是肝腎不足型NAFLD首選方法，即通過調整飲食和運動鍛煉，或者兩者聯合降低體質量，以減輕肝臟的脂肪變性[26]。有研究顯示，運動干預可使肝臟脂肪減少30.2%，而運動聯合飲食可使肝臟脂肪減少49.85%[27]。王瑞等[28]研究顯示，飲食治療聯合抗氧化膳食補充劑干預NAFLD，能改善患者的身體質量指數、體脂肪及肝酶、脂代謝、炎癥指標及肝臟脂肪。有研究[29]發現，有氧活動和阻力訓練可能通過不同的機制改善肝臟脂肪變。李美鶯等[30]通過對NAFLD患者進行有氧運動和健康飲食指導，發現患者體質量、身體質量指數、堿性磷酸酶、白蛋白、γ-谷氨酰轉移酶、ALT、TG都有較大幅度的降低。

4.2.2 采用保肝護肝法治療肝腎不足型NAFLD

保肝護肝法主要加快毒物在肝臟的代謝而降低對肝臟的毒性，通過調控炎癥信號通路、改善炎癥反應以修復損傷的肝細胞。門冬氨酸-鳥氨酸具有促進肝細胞修復、降低肝細胞損害、減輕肝臟炎癥反應的作用[31]。王子璇等[32]研究顯示，門冬氨酸-鳥氨酸可激活谷氨酰轉肽酶，清除對人體有害的自由基，促進肝細胞的修復與再生。復方二氯醋酸二異丙胺片通過降低游離脂肪酸濃度，減弱激素敏感性脂肪酶活性來修復受損肝細胞。來艷君等[33]研究得出，復方二氯醋酸二異丙胺片可改善肝臟能量代謝及肝細胞功能，促進受損肝細胞的修復。段明玲等[34]研究顯示，雙歧桿菌四聯活菌片聯合甘草酸二銨腸溶膠囊治療NAFLD能夠改善患者腸道屏障功能、肝功能及血脂代謝，抑制機體炎癥反應。多烯磷脂酰膽堿是促肝細胞再生藥物，修復受損的肝功能，改善和恢復線粒體、內質網等，能減少自由基的產生。黃利娟[35]采用還原型谷胱甘肽聯合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD，結果顯示，可有效調節患者的血清酶水平，改善肝功能。

4.2.3 采用降脂法治療肝腎不足型NAFLD

對于TC和LDL-C高、血清轉氨酶輕度升高 (小于3倍正常值上限)的肝腎不足型NAFLD患者，可給予他汀類藥物[36]，對于TG>5.6 mmol/L的患者可給予貝特類藥物[37]。曹玉鵑[38]研究結果顯示，在參照組基礎上聯合辛伐他汀治療NAFLD療效確切，改善肝功能，降低血脂水平，且安全性高。李釗等[39]將66例NAFLD患者采用隨機數字表法平均分成兩組，對照組給予雙環醇片治療，觀察組在對照組治療基礎上給予非諾貝特片治療，結果顯示，觀察組可調節機體血脂代謝紊亂，減輕肝細胞損傷，促進肝功能恢復。

5 小 結

“肝腎同源”理論作為中醫學藏象學說的重要內容，在治療肝腎不足型NAFLD方面具有重要的臨床價值。肝腎不足是該病發生的內在病機，治療關鍵在于滋腎柔肝，肝腎同治，精血互生，陰液互養，藏泄互用，精旺血足，肝腎之間始終處于平衡狀態，則肝腎不足型NAFLD患者才向愈發展。隨著人們對中醫醫學模式的認識，研究中醫經典理論治療肝腎不足型NAFLD成為熱點。目前基于“肝腎同源”理論治療肝腎不足型NAFLD已經取得了較好的臨床效果。治療中始終把“肝腎同源”理論貫穿在其中，遵循中醫整體觀念、辨證論治的診療思維，借助西醫學研究、診療手段，治療肝腎不足型NAFLD行之有效的方法亦會更多，可為今后探索肝腎不足型NAFLD防治提供新的思路。