王守富主任中醫師從“陽不入陰”論治失眠的思路與方法探析*

孟玲玲，盧吉鋒，張富漢

(1.中牟縣人民醫院，河南 中牟 451450； 2.河南省中西醫結合醫院，河南 鄭州450004)

失眠主要表現入睡困難(入睡時間>30 min)、睡眠維持障礙(整夜覺醒次數≥2次)、早醒、睡眠質量下降及總睡眠時間減少(通常<6 h)。失眠可造成注意力不集中、記憶力減退、判斷力和日常工作能力下降，嚴重者合并焦慮、抑郁和強迫癥，同時也是心腦血管疾病的獨立危險因素。失眠既可伴發軀體和精神疾病，亦可單獨存在。基于長期服用西藥會有藥物依賴、停藥反跳及某些不易耐受的副作用，探討更為有效、更少不良反應的治療方法甚為必要。中醫藥防治失眠歷史悠久、方法眾多(藥物、針刺、按摩、足浴等)、療效獨特，且副作用少。王守富主任中醫師為第七批全國老中醫藥專家學術經驗繼承指導老師和河南省名中醫，從事心血管疾病臨床診治三十余年，學驗俱豐，擅長治療失眠。現將王師從“陽不入陰”論治失眠的思路與具體治法(方藥)探析如下。

1 陽不入陰為失眠(不寐)的重要病機

失眠是指睡眠啟動和睡眠維持障礙，致使睡眠質量不能滿足個體需要的一種狀況，表現為入睡困難，或早醒，醒后難以再次入睡，或不能熟睡，或頻頻被噩夢驚醒等多種形式。盡管目前有關失眠的發病機制和假說較多，但比較廣為接受的主要有過度覺醒假說和3P假說，尤其是前者。過度覺醒假說認為失眠是一種過度覺醒障礙，患者皮質和皮質下某些腦區如海馬、杏仁核、扣帶回、島葉、頂葉、額葉存在結構、功能和代謝異常，不僅是夜間睡眠的缺失，而且個體24 h處于高覺醒狀態。現代神經生物學研究發現，失眠患者在夜晚和白天均存在自主神經系統、神經內分泌、神經免疫等多個層面的過度覺醒[1]。《靈樞·邪客篇》云：“今厥氣客于五臟六腑則衛氣獨衛其外，行于陽，不得入于陰。行于陽則陽氣盛，陽氣盛則陽陷；不得入于陰，陰虛，故目不暝”[2]567。明確提出了不暝(不寐)的病機為陽不入陰。《靈樞·大惑論》謂：“夫衛氣者，晝日常行于陽，夜行于陰，故陽氣盡則臥，陰氣盡則寤”[2]689。《類經·十八卷》亦言：“衛氣晝行于陽，夜行于陰，行陽則寤，行陰則寐，此其常也。若病而失常，則或留于陰，或留于陽，留則陰陽有所偏勝，有偏勝，則有偏虛而寐寤而失常矣”[3]。明代醫家張景岳也進一步論釋了陽不入陰而致寐寤失常。可見陽不入陰為失眠的重要病機。陽不入陰則陽盛，與西醫學的過度覺醒假說相似。

2 引陽入陰，交通陰陽的具體治法

陽不入陰是失眠的重要病機，治宜引陽入陰，交通陰陽。然陽不入陰之由多樣，概言之則有痰阻、血瘀、氣滯、火擾、血虛、陰虧、氣怯等，故又當分而治之方能效如桴鼓。

2.1 化痰祛濕、引陽入陰

《靈樞·邪客篇》云：“今厥氣客于五臟六腑，則衛氣獨衛其外，行于陽，不得入于陰……以通其道，而去其邪；飲以半夏湯一劑，陰陽已通，其臥立至”[2]569。半夏湯中半夏燥濕祛痰、消痞散結，可見痰邪內阻、陽不入陰為其重要病機之一。王師從痰論治常用溫膽湯。溫膽湯出自《三因極一病證方論》，由半夏、枳實、竹茹、陳皮、茯苓、甘草片組成，理氣化痰、和胃利膽，治大病后，虛煩不得眠[4]。痰濕內阻證候要點：心煩不眠，胸悶脘痞，泛惡噯氣，夜多異夢，舌苔白膩，脈弦滑。加減：若心熱煩甚者，加黃連、梔子、郁金以清熱除煩；不寐重者，加琥珀粉、生龍齒或珍珠母重鎮安神；伴有眩暈者，加鉤藤、天麻平肝息風。另外，病程日久，虛實并見，既有痰濕內阻，又有氣血兩虛，王師則用十味溫膽湯(出自《世醫得效方》[5]，由半夏、枳實、陳皮、白茯苓、酸棗仁、大遠志、北五味子、熟地黃、黨參、粉甘草組成)，化痰寧心、益氣養血，每獲良效。西醫學認為，去甲腎上腺素(NE)與5-羥色胺(5-HT)是參與睡眠-覺醒機制的經典神經遞質，而5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)是腦內5-HT的主要代謝途徑。腦內5-HT有增加睡眠的作用。現代藥理學研究[6]顯示，溫膽湯可以降低大鼠下丘腦內NE含量，升高下丘腦內5-HT、5-HTAA含量。因而推測溫膽湯改善失眠大鼠睡眠的機制與其影響大鼠下丘腦內單胺類神經遞質含量有關。《藥品化義》云：“遠志，味辛重大雄，入心開竅，宣散之藥。凡痰涎伏心，壅塞心竅，致心氣實熱，為昏聵神呆……為睡臥不寧……暫以此豁痰利竅，使心氣開通，則神魂自寧也。”[7]遠志具安神之功而治失眠多夢。文莉等[8]研究遠志醋酸乙酯提取成分對小鼠中樞神經系統的抑制作用，開展了小鼠外觀行為、睡眠狀況及爬梯實驗，發現給予不同劑量遠志醋酸乙酯提取成分后，小鼠入睡率和入睡時間均有增加，爬梯數和站立數減少，說明遠志醋酸乙酯提取成分具有抑制中樞神經興奮和鎮靜催眠的作用。

2.2 活血化瘀、引陽入陰

《醫林改錯·血府逐瘀湯所治癥目》云：“夜不能睡，用養血安神藥治之不效者，此方如神”[9]。首倡從瘀論治不眠，并制血府逐瘀湯方。營(陰)行脈中，衛(陽)行脈外，陰陽相貫，如環無端。陽入于陰則寐，陽出于陰則寤。血行瘀滯，陰陽不交，陽不入陰而不眠。王師從瘀論治失眠也常選用血府逐瘀湯。血瘀內阻證候要點：難于入睡，心煩，或伴局部肢體疼痛，唇暗，舌質暗或有瘀斑，脈澀等。加減：不眠嚴重者，加炒棗仁、夜交藤養血安神；瘀久化熱，心煩明顯者，加牡丹皮、梔子清熱除煩；伴大便溏泄者，易生地黃、桃仁為丹參，再加山藥、炒白術以健脾祛濕。彭雪峰等[10]采用網絡藥理學和分子對接的方法探討血府逐瘀湯治療失眠障礙作用機制，結果顯示，總共得到血府逐瘀湯有效成分107種，對應靶點188個，與失眠障礙交集靶點70個，核心成分13種，核心靶點11個。通過GO富集分析和KEGG通路富集分析，在細胞對激素刺激的反應、腎上腺素受體活性、突觸前膜和神經活性配體-受體相互作用、多巴胺能突觸、膽堿能突觸等方面，分子對接結果表明，絕大多數核心靶點與核心成分能形成穩定結合，說明血府逐瘀湯治療失眠是有物質基礎的。

2.3 疏肝理氣、引陽入陰

中醫學認為，肝主疏泄，疏通、暢達全身氣機，帥血行血。若肝氣郁滯則氣行不暢，陽不入陰而不寐。肝氣郁滯證候要點：不寐心煩，情緒抑郁不暢，胸悶脅脹，噯氣泛惡，或乳房脹痛，舌淡苔薄白，脈弦。王師常選用柴胡疏肝散或逍遙散治療，若單純肝氣郁滯者用柴胡疏肝散治療。然臨床常見肝郁兼脾虛者，王師常用逍遙散治療。加減：若肝郁重者，常加合歡皮、郁金、佛手；脾虛顯者，多加生山藥、生薏苡仁；不寐重者，加炒棗仁、首烏藤、生龍齒等。王韻橋等[11]研究了逍遙散對肝郁證失眠大鼠的行為學及磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路的影響，結果顯示逍遙散高劑量組、西藥組與模型組相比，移動距離、跨越的方格數及活動次數增多；通過運用Western blot、Real-Time PCR法對大鼠海馬中的 PI3K、Akt和mTOR蛋白表達進行測定，發現PI3K、Akt、mTOR蛋白表達顯著上升。推測逍遙散可能是通過上調郁證失眠模型大鼠的PI3K、Akt、mTOR蛋白表達從而激活該信號通路，達到保護神經元、抗抑郁，并最終治療肝郁證失眠的目的。四逆散為疏肝行氣經典名方，后世的逍遙散、柴胡疏肝散、血府逐瘀湯等皆在此方基礎上加減而來，用于治療失眠。劉珊珊等[12]研究發現，四逆散水煎液可延長失眠大鼠的總睡眠時間，使慢波睡眠Ⅱ期接近正常，并使覺醒時間明顯減少，提示四逆散具有較好的改善睡眠作用。張蓉等[13]研究顯示，四逆散具有調節腦部海馬及紋狀體區谷氨酸和γ-氨基丁酸受體蛋白的作用，其對 N-甲基-D-天門冬氨酸受體1上調作用最好，并可調節升高γ-氨基丁酸α1受體表達水平，使之下降至趨于正常，可能通過此途徑或環節改善睡眠。

2.4 清肝瀉火、引陽入陰

素體陽盛，心肝火旺，或肝郁化火，擾動氣血，陽不入陰而致不寐。王師常用黃連阿膠湯合梔子豉湯或龍膽瀉肝湯加減治療。《傷寒論·辨少陰病脈證并治》云：“少陰病，得之二三日以上，心中煩，不得臥，黃連阿膠湯主之”[14]185。《傷寒論·辨太陽病脈證并治》云：“發汗吐下后，虛煩不得眠，若劇者，必反復顛倒，心中懊儂，梔子豉湯主之”[14]59。心肝火旺證候要點：不寐多夢，甚至徹夜不寐，急躁易怒，伴頭暈頭脹，面赤耳鳴，口干口苦，便秘溲赤，舌紅苔黃，脈弦而數。心火偏盛者選用黃連阿膠湯合梔子豉湯加減，肝火偏盛者選用龍膽瀉肝湯加減。加減：心煩不寐重者，加珍珠母、磁石；兼肝郁者，加郁金、香附、佛手。中成藥常常選用牛黃清心丸，本方出自《太平惠民和劑局方》，由白芍、麥冬、黃芩、當歸、防風、白茯苓、羚羊角末、麝香、龍腦、牛黃、犀角末等29味藥組成[15]，用于治療心肝火旺所致心煩不寐。茅菲[16]分析了黃連阿膠湯加減對圍絕經期失眠患者睡眠質量及性激素水平的影響，結果表明，治療組患者臨床總有效率為95.56%，顯著高于對照組患者的82.22%。治療后，治療組患者主觀睡眠質量、客觀睡眠質量、血清性激素水平改善顯著優于對照組，說明黃連阿膠湯可提高圍絕經期失眠患者的睡眠質量，其作用機制與調節性激素水平有關。張紅艷等[17]研究了黃連阿膠湯對腦卒中后失眠大鼠的影響，結果表明，與模型組比較，聯合組(黃連阿膠湯聯合艾司唑侖)慢波睡眠一期(SWS1)、慢波睡眠二期(SWS2)、快動眼睡眠期(REMS)、總睡眠時間(TST)顯著延長，谷氨酸脫羧酶、5-HT、5-HIAA水平顯著升高,谷氨酰胺合成酶、NA、多巴胺水平顯著降低。推測黃連阿膠湯加減可明顯延長腦卒中后失眠大鼠SWS1、SWS2、REMS、TST,其機制可能與調節腦干和下丘腦谷氨酸脫羧酶、谷氨酰胺合成酶蛋白表達，改善血漿和下丘腦中5-HT、NA、5-HIAA、多巴胺水平有關。張華等[18]觀察了龍膽瀉肝湯加減聯合勞拉西泮對肝郁化火型失眠癥患者匹茲堡睡眠指數(PSQI)各因子評分、單胺類神經遞質和血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的影響。結果顯示：觀察組改善失眠總有效率為95.71%，顯著高于對照組的77.14%；治療后兩組5-HT、5-HIAA、γ-氨基丁酸水平顯著高于治療前,而治療后兩組NE、多巴胺(DA)及TNF-α水平與治療前比較顯著下降，并且觀察組各指標變化情況顯著優于對照組。提示龍膽瀉肝湯可有效改善肝郁化火型失眠癥患者睡眠質量,其改善睡眠作用可能通過調節單胺類神經遞質和血清TNF-α水平而達到的。

2.5 補益心脾、引陽入陰

《靈樞·營衛生會篇》云：“老人之不夜瞑者，何氣使然……老者之氣血衰，其肌肉枯，氣道澀，五臟之氣相搏，其營氣衰少而衛氣內伐，故晝不精，夜不暝”[2]209。戴思恭《證治要訣》云：“不寐有二種。有病后虛弱，及年高人陽衰不寐。”思慮過度，勞傷心脾，或年高體衰，氣血兩虧，陰陽失交，陽不入陰而致不寐。心脾(氣血)兩虛證候要點：不易入睡，多夢易醒，心悸健忘，神疲食少，常伴面色少華，頭暈目眩，四肢倦怠，腹脹便溏，舌淡苔薄，脈細或弱。常用歸脾湯或養心湯[19](出自《校注婦人良方大全》)加減治療。加減：不寐重者，可加五味子、夜交藤、合歡皮；心悸顯者，可加生龍齒、琥珀末等。另外，對于氣血虧甚，多用大補元煎，正如《景岳全書·不寐》所謂：“若營衛俱傷，血氣大壞，神魂無主而晝夜不寐者，必用大補元煎加減治之”[20]。大補元煎由人參、熟地黃、山藥、杜仲、當歸、山茱萸、枸杞子、甘草片8味藥組成。喬傳玖等[21]研究歸脾湯加減對心脾兩虛型失眠癥患者睡眠質量及血清5-HT、DA水平的影響。結果顯示：治療組患者在TST、S1～S4期時長等方面優于對照組；治療組患者血清5-HT水平升高,DA水平與PSQI評分降低亦顯著優于對照組。提示歸脾湯加減可改善睡眠,延長睡眠時間,其機制可能與調節患者血清5-HT、DA水平有關。現代藥理學研究[22]顯示，歸脾湯煎劑有明顯的協同戊巴比妥鈉的作用，可延長小鼠睡眠時間，高劑量組能明顯抑制小鼠自發活動。人參為歸脾湯、大補元煎等安神方劑之主藥，具有大補元氣、安神益智功效。冉思邈等[23]通過網絡藥理學分析得出結論，人參共有22個活性成分符合篩選條件,人參中的人參二醇、人參皂苷等主要活性成分能夠干預失眠。

2.6 滋陰降火、引陽入陰

《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》云：“虛勞虛煩不得眠，酸棗仁湯主之”[24]。《景岳全書·不寐》云：“凡思慮勞倦，驚恐猶疑，及別無所累而常多不寐者，總屬其陰精血之不足，陰陽不交而神有不安其室耳”。陰虛火旺證因素體陰虛或年老體衰，陰精虧虛，陰不制陽則陰虛火旺，陽不入陰而不寐。王師常常選用天王補心丹或酸棗仁湯加減治療。加減：不寐重者，可加龍齒、磁石、夜交藤等。劉珊等[25]觀察天王補心丹對失眠模型大鼠行為學及TLR4 通路的影響，發現天王補心丹可明顯減少失眠模型大鼠中央格停留時間、修飾次數，延長睡眠時間，縮短睡眠潛伏期；同時外周血核因子κB、TRIF、TNF-α、白細胞介素(IL)-1，以及中縫背核Toll樣受體4、髓樣分化因子88水平均降低，提示天王補心丹改善睡眠之機制可能與通過 TLR4 通路調節機體免疫有關。機體的氧化應激水平與神經系統疾病如睡眠障礙、帕金森病、阿爾茨海默病等密切相關。謝光璟等[26]研究了天王補心丹加減對氯苯丙氨酸所致失眠大鼠硫氧還蛋白(Trx)系統抗氧化損傷的作用機制，天王補心丹中、高劑量能夠明顯改善大鼠晝夜節律紊亂，減少活動時間，提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性，降低丙二醛水平，提高Trx2蛋白表達，降低TrxR2蛋白表達，推測天王補心丹對失眠模型大鼠的改善作用與調控Trx抗氧化系統中Trx2和TrxR2的蛋白表達有關。酸棗仁湯具有明顯的鎮靜催眠作用。李玉娟等[27]研究表明，酸棗仁湯能顯著減少小鼠自主運動次數，增加閾下劑量戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠指數，延伸閾上劑量戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠時間等。王慧等[28]探討了酸棗仁湯對氯苯丙氨酸所致失眠大鼠中腦中縫背核 Bcl-2及腦源性神經營養因子信使脫氧核糖核酸(BDNF mRNA)表達的影響，結果發現，氯苯丙氨酸所致失眠能導致中腦中縫背核Bcl-2及BDNF mRNA 表達增強，酸棗仁湯能調節兩者的表達量，從而發揮改善睡眠的作用。

2.7 益氣鎮驚、引陽入陰

《醫學心悟·不得臥》云：“有驚恐不安臥者，其人夢中驚跳怵惕是也”[29]。《雜病源流犀燭·不寐多寐源流》云：“有肝虛而邪氣襲之者，必致魂不守舍，故臥則不寐”[30]。心虛膽怯，陰陽失交，陽不入陰而不寐。心虛膽怯證候要點：不寐易驚，膽怯心悸，伴氣短自汗，倦怠乏力，舌淡，脈弦細。王師常用安神定志丸加減治療。加減：氣虛重者，加黃芪、刺五加；不寐重者，加酸棗仁、琥珀末。若心膽氣虛兼陰血不足者，常用珍珠丸(《普濟本事方》)，藥由珍珠母、當歸、熟地黃、人參、酸棗仁、柏子仁、犀角、茯神、沉香、龍齒組成[31]。典迎彬[32]采用鄭玉玲教授之鎮靜安神湯(生龍骨、生龍齒、紫石英、珍珠母、琥珀、炒酸棗仁、夜交藤、燈心草)治療腫瘤相關性失眠的臨床療效進行了觀察，結果顯示，該方可明顯改善腫瘤相關性失眠。珍珠母富含鈣、鐵、鈉、鉀等微量元素，這些微量元素可抑制神經和骨骼肌興奮，作用于睡眠期，主要影響快動眼睡眠期；另外，珍珠母有效組分能使5-HT濃度增加，這可能與腦內5-HT合成酶抑制劑氯苯丙氨酸相關，最終達到鎮靜催眠的作用[33]。

3 小 結

失眠是臨床常見的睡眠障礙，長期失眠是導致心腦血管、內分泌、免疫疾病和精神障礙的獨立危險因素。運用傳統中醫藥治療失眠療效持久、毒副作用小，廣為患者所接受。筆者就王守富主任中醫師治療失眠的學術經驗進行了探析和總結，其病機遵從《黃帝內經》“陽不入陰”學說，究其“陽不入陰”則各有因機，或因于痰阻，或由乎血瘀，或起于氣滯，或發乎火擾，或責之血虛，或困于陰虧，或求之氣怯等。故又當分而治之，如化痰祛濕、活血化瘀、疏肝理氣、清肝瀉火、補益心脾、滋陰降火、益氣鎮驚、引陽入陰，常收桴鼓之效。