創新藥物研發背景下“藥物化學”精準教學改革與實踐

馬曉東，方 方，李家明，李傳潤，張艷春，鐘國琛

（安徽中醫藥大學 藥學院，安徽 合肥 230012）

藥學與人類健康息息相關，而創新藥研發是藥學研究的重心。當前，全球創新藥研發已步入新階段，化藥、生物藥迭代不窮，藥物新范式、研發新技術與新策略不斷涌現。創新藥研發的新形勢提升了醫藥工業對高素質研發人才的需求。1981年，Spady提出成果導向教育（Outcome-based Education，OBE）理念，強調從社會對人才的實際需求出發，以學習成果產出為目標，合理安排教學資源[1]。高校系新藥研發人才的供給側，而藥物化學作為新藥創制的領航學科，其教學工作無疑是培養研發人才的關鍵環節[2-4]。因此，應基于OBE理念，主動對接社會的研發人才需求，精準定位課程目標、精準優化教學內容、精準創新教學模式。傳統的“藥物化學”教學與當前醫藥工業的人才需求脫節：課授內容更新滯后，未整合同類首創（First-in-class，FIC）、同類最優（Best-in-class，BIC）新藥的前沿研發案例；在講述藥物發展歷程時，重結構演化、輕結構-性質關聯性，導致“以臨床價值為導向”的啟發性不足；忽視創新能力的培養，未充分利用自主學習、實訓等教學環節拓展學生視野，激發其創新意識，亦未將創新能力納入評價范疇。鑒于此，我們從以下幾方面，開展了“藥物化學”精準教學的改革與實踐。

1 課程目標的確定

我們立足于創新藥研發背景，確定了“藥物化學”的課程目標，并擬在教改實踐中，實事求是、不斷優化完善。在知識上，使學生所掌握的藥物設計原理、尋求苗頭分子（Hit）與先導物（Lead）的基本途徑、藥物發現與發展歷程，所了解的研發新技術、新策略，為其從事FIC及BIC新藥研發提供借鑒。在技能上，使學生能運用藥物化學、有機化學原理，解釋藥物的結構優化思路或性質差異，能結合分子結構、藥理作用、作用機制，合理點評藥物的臨床價值，以服務于其今后“以臨床價值為導向”開展研發立項；使學生所掌握的藥物制備路線，為其解決合成工藝問題提供一定參考。在情感上，啟發學生的原始創新意識，激發其發現FIC、BIC新藥的志向。

2 教學內容的優化

2.1 基于重點教學內容，合理引入FIC新藥研發案例

新近上市的一些FIC藥物在其設計策略或作用模式上，與教材中的代表性藥物具有較強的關聯性。例如，阿司匹林、不可逆性質子泵抑制劑、β-內酰胺類抗生素均通過共價作用起效。盡管其風險不容小覷，但伴隨一些老藥的共價作用模式被揭示，共價藥物再次引起了人們的關注。此類藥物療效持久、治療劑量更低，且不易誘發耐藥。RAS是癌癥中最常見的突變基因家族，由于缺乏理想的小分子結合口袋，RAS蛋白曾一度被視作“不可成藥”靶點。安進公司的研發人員利用KRAS G12C熱點突變體異構位點的半胱氨酸殘基，采用基于共價結合的藥物設計策略，發現了治療攜KRAS G12C突變非小細胞肺癌的FIC藥物Sotorasib，使KRAS直接靶向療法的研究在數十年后再現曙光。再如，教材中靶向信號通路的抗癌藥均作用于激酶的ATP結合口袋（正構位點），如BCR-ABL抑制劑伊馬替尼、EGFR抑制劑吉非替尼等。較之正構位點，別構口袋同源性較低，基于其開展藥物設計，有利于提升選擇性，且可規避ATP的競爭結合，降低給藥劑量；同時，亦可為克服ATP結合口袋突變所引起的耐藥提供有效策略。諾華制藥的研發人員利用別構口袋開展藥物設計，成功研發出BCR-ABL1別構抑制劑Asciminib，該FIC新藥有效解決了T315I突變患者對伊馬替尼的耐藥問題。鑒于上述FIC新藥研發案例與教材中的共價藥物、靶向抗腫瘤藥物關系甚密，且頗為典型，將其引入課堂，有助于為學生從事FIC新藥研發提供借鑒。

2.2 整合藥物設計新技術，拓展學生思路

目前，我國基礎研究和新藥創制的橋梁尚未架起，這主要體現在先導物發現效率低，以及未得到充分優化等層面。Hit與Lead的尋求途徑作為重要教學內容，對啟發學生的新藥研發思路具有關鍵意義，然而教材中的相關內容并未及時更新。近年來，從實驗室走出，被大型制藥公司廣泛使用的DNA編碼化合物庫（DNA Encoded Compound Library，DEL）技術，可通過構建和篩選數以億計的含有特定DNA編碼片段的化合物，發現Hit；較之傳統的高通量篩選，DEL在建庫難度、篩選通量、靈敏度、篩選周期以及耗費成本等方面優勢巨大，在發現具有成藥性的臨床候選化合物上應用前景廣闊。同時，人工智能（Artificial Intelligence，AI）為小分子藥物的從頭設計、合成、性質預測與優化帶來了新機遇。在講授Hit與Lead的發現途徑時，將DEL、AI等藥物設計新技術深入淺出地引入課堂，將拓寬學生視野，激發原始創新意識，有助于其在新藥研發中提升創新層次。再如，雌激素受體（Estrogen Receptor，ER）拮抗劑氟維司群兼具受體降解功能。近年來，以蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis Targeting Chimeras，PROTAC）為先驅的蛋白降解技術獲得了飛速發展。較之傳統小分子藥物“占位驅動”的藥理學作用模式，PROTAC經“事件驅動”起效，作用強而持久，有利于克服耐藥，且能降解“不可成藥”蛋白。目前，由輝瑞與Arvinas聯合研發的ER降解劑ARV-471已進入臨床開發階段，有望為乳腺癌治療提供新療法。因此，可在講授氟維司群時，補充介紹PROTAC技術，適當增加教學內容的高階性，幫助學生了解PROTAC等模式化技術對新藥創制的巨大推動作用，以激發學生的發散性思維，鼓勵其開展研發技術創新。

2.3 注重結構-性質的關聯性，增強“以臨床價值為導向”的啟發性

代表性藥物的分子結構是“藥物化學”的教學重點，亦是藥物生物學性質的載體，而生物學性質決定了藥物的臨床價值，故“結構-性質-臨床價值”是密切關聯的。H1受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶（Angiotensin Converting Enzyme，ACE）抑制劑、甾體雌激素、青霉素類藥物、大環內酯類抗生素的發展歷程均體現了“以臨床價值為導向”的新藥研發理念。以往在講授上述藥物的發展歷程時，只側重分析結構特征、結構演化，而結構-性質缺乏關聯性、教學內容碎片化，故知識與情感目標達成度不高。這導致學生在后續藥物設計中，慣于分子結構上的盲目“創新”，而對結構設計所解決的性質問題（所關注的臨床問題）缺乏應有認識。為服務學生今后“以臨床價值為導向”開展新藥研發，在講授H1受體拮抗劑、ACE抑制劑的發展歷程時，我們按“臨床問題（？）-結構設計-性質改良（藥效、藥動、安全性等）-臨床價值”形成閉環；基于藥物化學和有機化學原理，解釋結構變化所引起的性質變化，將“結構-性質-臨床價值”融為一體，以增強教學內容的故事性、趣味性、邏輯性與啟發性，提升教學目標達成度；充分調研學情，在講授后續章節典型藥物的發展歷程時，以翻轉課堂、小組討論的形式組織教學——給出藥物的分子結構及其演化歷程，使學生猶如新藥研發團隊的一員，點評藥物的臨床價值或臨床問題，從而提升其課堂參與度，以及教學情感目標的達成度，啟發其今后針對臨床問題作研發立項。

3 教學資源的建設

基于上述分析，我們在充分利用學習通、網絡教學平臺（國家精品課程、“藥物化學”MOOC課程、試題庫）等原有教學資源的同時，著眼于傳統教學的弊端，開展了教學資源的優化。

3.1 課件

將與重點教學內容密切相關的FIC或BIC新藥研發案例、藥物設計新技術融入課件，采用生動形象的技術流程圖、作用機制示意圖、藥物-靶標結合模式圖，使講授內容深入淺出；按“臨床問題——結構設計——性質改良——臨床價值”的邏輯閉環，梳理藥物的發展歷程，突出“以臨床價值為導向”之主線。

3.2 自主學習資源的建設與利用

如前所述，通過翻轉課堂，由學生講述藥物發展歷程、點評藥物臨床價值，將使其猶如研發團隊成員，“參與”新藥研發。自主學習應源于教材，并高于教材，進一步在課堂教學的基礎上，強化能力培養。然而，傳統的自主學習資源僅局限于教材，缺乏生生互動，學生的學習積極性不高[5]。著眼于上述弊端，我們對標課程的教學目標，著力開展了自主學習資源建設。藥物化學主流期刊ACS Medicinal Chemistry Letters、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters以刊載研究快報為主，其中不乏FIC、BIC藥物的研發報道，篇幅短小精悍、故事性強且相對易懂，適合作為本科生的自主學習資源。此類信息快報有利于學生了解新藥研發領域的前沿進展，能夠與課堂教學相輔相成，充分發揮前沿案例的教育與啟示作用。

4 創新實踐的實施

小學期實訓（第二課堂）是學生在具備一定專業知識后，通過參與科研實踐，提升科研素養、創新意識與創新能力的重要契機[6]。我們結合本科生的知識體系特征、平臺現狀，從以下幾方面入手，合理設置實訓任務，進一步夯實創新人才的培養工作。

4.1 實訓內容“多元化”

傳統的小學期實訓（第二課堂）僅重視化學合成能力的培養，實訓任務較單一，且學生的團隊融入度不高。因此，在培養合成能力的同時，豐富實訓內容，注重藥物設計能力的培養，具有必要性?；谛陆Y合位點開展分子設計是發現FIC藥物的重要途徑。別構藥物具有重要的研發價值；近年來，別構位點識別技術獲得了較大發展，AllositePro、AlloPred、PARS、AllosMod、CorrSite等預測方法已建立共享網站，可供用戶免費使用，且易于操作。在實訓過程中，指導教師結合自身研究方向，指定靶標蛋白，并提供參考文獻。學生在學習靶標蛋白功能調控機制的基礎上，從Protein Data Bank下載蛋白晶體結構；依次采用上述方法，對晶體結構作別構位點預測，并對比不同方法的計算結果，結合蛋白功能的調控機制，判斷可能的別構位點，供教師點評；在研究生指導下，開展基于新結合位點的虛擬篩選，掌握常規虛擬篩選流程。上述實訓內容有助于在多個環節培養學生的FIC新藥研發技能，對其今后的研究思路與方法均具有啟發作用。

4.2 實踐經歷“多元化”

以校企合作為抓手，鼓勵學生參與橫向課題、定期參加進展研討會，以幫助其了解企業的技術需求、產品研發理念與市場導向；教師帶隊造訪企業實訓基地，聽取企業分享其候選藥物的研發歷程與研發經驗，了解其研發思路、候選藥發現過程與高校的異同。

5 評價體系的構建

《藥物化學》課程總成績由期末考試成績、自主學習成績、實驗課成績（因未涉及實驗教學改革，該部分不做闡述）三部分組成。期末考試主要考查學生的知識運用能力，重視藥物“結構-性質-臨床價值（臨床問題）”分析能力的考查，關注研發案例分析能力與創新潛能的評價。自主學習主要通過組織學生學習、分析、講述、點評新藥研發前沿案例，考查其知識拓展能力、創新潛力與創新意識。同時，通過小學期實訓（第二課堂）表現，綜合考查學生的研發創新能力。

6 結語

“藥物化學”教學是高校培養新藥研發人才的關鍵環節。遵循OBE理念，著眼于創新藥研發新形勢下的人才需求，從課程目標的確定、教學內容的優化、教學資源的建設、創新實踐的實施、評價體系的構建等方面，落實“藥物化學”課程的精準教學；在教改實踐中，不斷反思與總結，并圍繞上述方面作針對性改進，將為高校向新藥研發領域供給高素質人才提供重要支撐。